Ambrisentaani yhdessä kammiossa

A. Tutkimuksen tarkoitus Tutkimuksen tarkoituksena on arvioida ambrisentaanin turvallisuutta, farmakokinetiikkaa (PK) ja farmakodynamiikkaa (PD) lapsilla, joilla on yksikammioinen sydänvika ja joille tehdään Fontan (vaihe III) kirurginen palliaatio. Tämä on kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus. Tämän faasin I/II tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida oraalisen ambrisentaanin plasman farmakokinetiikkaa, turvallisuutta ja PD:tä lapsilla, joilla on kirurgisesti lievitetty yksikammioinen sydänvika. Toissijaisena tavoitteena on arvioida, parantaako ambrisentaani leikkauksen jälkeisiä tuloksia, mukaan lukien rintaputken tyhjennysmäärä ja kesto sekä sairaalahoidon kesto.

B. Tausta ja merkitys Monimutkaiset synnynnäiset sydänvauriot, jotka liittyvät kammion alikehittymiseen, muodostavat noin 8 % synnynnäisistä sydänsairauksista, joiden syntymän ilmaantuvuus on 4-8/10000 elävänä syntynyttä. Nämä yhden kammiovauriot liittyvät korkeaan sairastuvuuteen ja 5 vuoden kuolleisuuteen, joka on lähes 50 %. Vaiheittainen kirurginen palliaatio ohjaa palautuvan laskimoveren virtauksen suoraan keuhkoihin niin, että keuhkoverenvirtaus tapahtuu ilman pumppauskammion apua. Leikkauksen viimeinen vaihe (vaihe III - Fontan-menettely) sisältää huonomman kavalon verenvirtauksen suoraan keuhkovaltimoihin. Näin ollen keuhkojen verenvirtaus ja sydämen minuuttitilavuus liittyvät suoraan keuhkojen verisuonten vastukseen ja kammioiden toimintaan. Yksikammiokirurgisen palliaation rajoitukset johtavat usein pitkittyneeseen postoperatiiviseen kuluun, jossa keuhkopussin effuusiot ovat erityisen huolestuttavia. Myös pitkäaikainen hankaus jatkuu. Kohonnut keuhkoverisuonivastus ja heikentynyt systeeminen kammiotoiminta ovat tärkeitä riskitekijöitä yhden kammion palliaation varhaiselle ja myöhäiselle epäonnistumiselle.

Ambrisentaani on endoteliinireseptorin antagonisti, joka parantaa keuhkojen ja mahdollisesti systeemistä endoteelin toimintaa. Ambrisentaani on hyväksytty keuhkoverenpainetaudin hoitoon aikuisilla, ja sitä käytetään poikkeavasti lasten keuhkoverenpainetaudin hoitoon. Lapsilla, joilla on yksikammioisia sydänvikoja, on sekä keuhkojen että systeemisten endoteelin toimintahäiriöitä, ja he voivat hyötyä hoidosta tällä lääkkeellä. Ambrisentaanin farmakokinetiikkaa ja hemodynaamista tehoa ei kuitenkaan ole tutkittu yksikammiopotilailla. Yleisimmin käytetty vaihtoehtoinen lääkeaine, sildenafiili, liitettiin äskettäin lasten lisääntyneeseen kuolleisuuteen. Elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) on nyt antanut turvallisuusvaroituksen sildenafiilin käytöstä lapsille. Tutkijat ovat aiemmin osoittaneet hemodynaamisia hyötyjä sildenafiilin käytöstä näillä potilailla, mutta ambrisentaani on mahdollisesti turvallisempi aine. Siksi tämä tutkimus täyttäisi tyydyttämättömän tarpeen ohjata ambrisentaanin annostusta ja arvioida ambrisentaanin tehoa tässä herkässä väestössä.

C. Suunnittelu ja menettelyt

Tämä on yhden keskuksen, satunnaistettu, sokkoutettu PK-tutkimus ambrisentaanista ≥ 24 kuukauden ja ≤ 120 kuukauden ikäisillä lapsilla, joilla on yhden kammion anatomia. Mukaan otetaan enintään 20 aihetta. 16 saa ambrisentaania ja 4 lumelääkettä. Pieni plasebokontrolliryhmä on perusteltu sen varmistamiseksi, että hoidon vaikutus ei johdu leikkauksen jälkeisestä parantumisesta. Potilaat otetaan mukaan heidän rutiininomaiseen Fontan-leikkaukseensa.

Aloitusannos: Suun kautta otettava ambrisentaani 2,5 - 5 mg, kerta-annos kerran päivässä (nenä-mahaletku- ja gastrostomialetkua harkitaan vain, kun nenä-mahaletku tai gastrostomialetku on jo paikallaan osana rutiininomaista postoperatiivista hoitoa). Koehenkilöt satunnaistetaan Tutkimuslääkepalvelut (IDS) lumelääkkeeseen (n=4) tai oraaliseen ambrisentaaniin (n=16) käyttämällä permutoituja lohkoja. Koehenkilöt saavat joko oraalisuspension (2,5 tai 5 mg) tai 5 mg:n tabletin riippuen heidän kyvystään niellä tabletti. Turvallisuuden takaamiseksi ensimmäiset 5 tutkimushenkilöä (vähintään 4 aktiivista lääkettä) saavat 2,5 mg:n annoksen IDS:n valmistamassa nestemäisessä suspensiossa. Kun nämä koehenkilöt on otettu mukaan, tutkijat tekevät alustavan PK/turvallisuusanalyysin ja arvioivat ambrisentaanialtistuksen. Jos lääke on hyvin siedetty (ei asteen III tai suurempia haittavaikutuksia) ja altistuminen on pienempi kuin tavoitealtistus 500–800 ng/ml, tutkijat voivat nostaa annoksen 5 mg/dl:aan tabletilla niille, jotka voivat ottaa tabletti tai suspensio kaikille muille. Jos lääkealtistus on alle 100 ng/ml, tutkijat rekisteröivät lisää koehenkilöitä varmistaakseen, että vähintään 16 tutkittavaa saavuttaa riittävän lääkealtistuksen. Jos lääkealtistus on tavoitealueella, tutkijat jatkavat tutkimushenkilöiden rekisteröintiä 2,5 mg:n suspension saamiseksi.

Tutkimuksen kokonaiskeston odotetaan olevan noin 24 kuukautta enintään 20 koehenkilön mukaan. Tutkimukseen osallistujat pysyvät tutkimuksessa 1 kuukauden ajan kotiutuksen jälkeen vaiheen III leikkauksen jälkeen tai 6 kuukautta - sen mukaan, kumpi on lyhyempi. Koehenkilöt saavat rutiinihoitoa ennen leikkausta, sen aikana ja välittömästi sen jälkeen sekä sairaalasta kotiutumisen jälkeen. Tutkijat kirjaavat kaikki sairaalassa tapahtuvat haittatapahtumat ja taulukoivat ne elinjärjestelmien mukaan. Kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkkeen annosta (annos 3) tutkijat ottavat yhteyttä potilaisiin puhelimitse tai arvioivat henkilökohtaisesti, jäävätkö he sairaalahoitoon.

Plasman PK arvioidaan käyttämällä rajoitettua näytteenottojärjestelmää. Alustava turvallisuus- ja PK-analyysi suoritetaan, kun 5 koehenkilöä on otettu mukaan. Ambrisentaanin farmakokinetiikka arvioidaan ja annostusta voidaan muuttaa, jotta saavutetaan aikuis- ja lapsikirjallisuudessa raportoitujen tasojen mukainen.

D. Tutkimusinterventiot:

Lähtötilanteen/annosta edeltävä arviointi

Sen jälkeen, kun vanhempi tai laillisesti valtuutettu edustaja on allekirjoittanut Internal Review Boardin (IRB) hyväksymän tietoisen suostumuslomakkeen ja kun on todettu, että potilas täyttää kaikki sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit, seuraavat arvioinnit suoritetaan ja kirjataan tapausraporttiin muoto (CRF):

1. Perustason väestötiedot, sairaushistoria ja lääketieteelliset perustilat.
2. Lääkärintarkastus.

3. Preoperatiivinen laboratorioarviointi (saatu osana tavanomaista kliinistä hoitoa ennen leikkausta:

   1. Hematologia: hematokriitti, hemoglobiini, valkosolujen määrä erolla, verihiutaleiden määrä.
   2. Seerumin kemia: kreatiniini, veren ureatyppi, natrium, kalium, kalsium.
   3. Maksan toimintakokeet: aspartaattitransaminaasi (AST), alaniinitransaminaasi (ALT), alkalinen fosfataasi, kokonaisbilirubiini, konjugoitu bilirubiini, seerumin albumiini.

Tutkimusmenettelyt

1. Merkitse muistiin ambrisentaanin ja kaikkien samanaikaisten lääkkeiden antamisen aloitus- ja lopetusaika.

2. Hemodynaaminen arviointi suoritettiin ennen tutkimuslääkkeen aloittamista ja 0-1, 1-6, 18-30 ja 40-60 tuntia ensimmäisen ambrisentaaniannoksen antamisen jälkeen (verinäytteet otetaan vain, jos keskusseurantalinjat ovat jäljellä tai ne voidaan tarkistaa ajoitettu rutiininomaiseen laboratoriokeräykseen)

   1. Tallenna Fontan-, yhteiset eteis- ja systeemiset valtimopaineet olemassa olevista keskuslinjoista, jotka sijoitetaan osana rutiinia leikkauksen jälkeiseen hoitoon.
   2. Kerää tutkimuslaboratoriot (samaansa aikataulun mukaisten PK-tasojen kanssa - katso alla):

   i. plasmanäytteet biomarkkereille (endoteliini 1 [ET1], aivojen natriureettinen peptidi [BNP]).

   c. Tallenna happisaturaatio rutiininomaisesti kerätyistä valtimo- ja laskimoverikaasuista.

   d. Suorita kokeellinen kaikututkimus lähtötilanteessa ja yhdessä ajankohdassa seuraavien 72 tunnin aikana vähintään 2 tuntia ambrisentaanin annon jälkeen.

3. PK-verinäytteet (500 µl, enintään 7 per potilas) ja painemittaukset otetaan lähtötilanteessa ja 1-2, 3-4, 5-6, 8-12, 12-16, 24 ja 48-84 tunnin kuluttua. lääkkeen annon jälkeen.
4. Haittatapahtumat kerätään viimeisen tutkimuslääkkeen annon aikana ja 1 kuukauden ajan sen jälkeen. Tulokset taulukoidaan elinjärjestelmien mukaan.
5. Fyysinen tarkastus suoritetaan 24 tunnin sisällä tutkimuslääkkeen antamisesta ja kerran päivässä tutkimukseen ilmoittautumisen aikana.
6. Tallenna kaikki AE- ja SAE-tapahtumat.
7. Kirjaa muistiin kaikki samanaikaisesti annetut lääkkeet 24 tuntia tutkimuslääkkeen annon jälkeen.
8. Kliinisestä laboratoriosta otetaan enintään 4 huuhtelunäytettä näytteistä, jotka on kerätty 24 tunnin aikana ambrisentaanin antamisesta. Poistetut näytteet jäävät jäljelle näiden lasten heparinisoituja plasmanäytteitä, jotka kerätään kliinisestä laboratoriosta ennen hävittämistä.

PK-näytteenotto Rajoitettua PK-näytteenottojärjestelmää käytetään siten, että verta saadaan enintään 3500 μl (7 näytettä, 500 μl per näyte).

Sairaalahoitomenettelyt

1. Mikä tahansa seuraavista kliinisistä laboratorioista, jotka suoritettiin normaalina hoidon aikana tutkimuksen aikana, kirjataan. Tutkijat käyttävät laboratorioarvoja, jotka ovat lähimpänä tutkimusannosta, jos testejä on tehty useita.

   1. Hematologia: hematokriitti, hemoglobiini, valkosolujen määrä erolla, verihiutaleiden määrä
   2. Seerumin kemia: kreatiniini, veren ureatyppi, natrium, kalium, kalsium
   3. Maksan toimintakokeet: aspartaattitransaminaasi (AST), alaniinitransaminaasi (ALT), alkalinen fosfataasi, kokonaisbilirubiini, konjugoitu bilirubiini
2. Fyysinen tarkastus tehdään päivittäin leikkauksen jälkeisen sairaalahoidon aikana.
3. Kirjaa kaikki haittatapahtumat (AE) muistiin 24 tunnin ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen
4. Kirjaa kaikki vakavat haittatapahtumat (SAE) muistiin 1 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen
5. Mekaanisen ilmanvaihdon ennätysaika
6. Kirjaa sairaalahoidon pituus
7. Kirjaa ylös tehoosaston oleskelun kesto
8. Kirjaa rintaputken tyhjennyksen kesto ja määrä