Ambrisentan i enkelt ventrikkel

A. Formålet med studien Hensikten med studien er å evaluere sikkerheten, farmakokinetikken (PK) og farmakodynamikken (PD) til ambrisentan hos barn med enkeltventrikkelhjertedefekter som gjennomgår Fontan (stadium III) kirurgisk palliasjon. Dette er en dobbeltblind, placebokontrollert studie. Hovedmålet med denne fase I/II-studien er å vurdere plasma PK, sikkerhet og PD for oral ambrisentan hos barn med kirurgisk pallierte enkeltventrikkelhjertedefekter. Et sekundært mål vil være å vurdere om ambrisentan forbedrer postoperative utfall, inkludert mengde og varighet av thoraxtubedrenasje og sykehusopphold.

B. Bakgrunn og betydning Komplekse medfødte hjertefeil assosiert med underutvikling av en ventrikkel står for ~8 % av medfødt hjertesykdom med en fødselsforekomst på 4-8/10000 levendefødte. Disse enkeltventrikkellesjonene er assosiert med høy sykelighet og 5 års dødelighet som nærmer seg 50 %. Etappevis kirurgisk palliasjon dirigerer returnerende venøs blodstrøm direkte inn i lungene slik at pulmonal blodstrøm skjer uten hjelp av et pumpekammer. Det siste stadiet av operasjonen (stadium III - Fontan-prosedyren) inkorporerer dårligere kavalblodstrøm direkte inn i lungearteriene. Følgelig er pulmonal blodstrøm og hjertevolum direkte relatert til pulmonal vaskulær motstand og ventrikkelfunksjon. Begrensningene ved enkel ventrikkel kirurgisk palliasjon resulterer ofte i et forlenget postoperativt forløp med pleurale effusjoner en spesiell bekymring. Det er også fortsatt langsiktig avgang. Forhøyet pulmonal vaskulær motstand og nedsatt systemisk ventrikkelfunksjon er viktige risikofaktorer for tidlig og sen svikt av enkeltventrikkelpalliasjon.

Ambrisentan er en endotelinreseptorantagonist som forbedrer pulmonal og muligens systemisk endotelfunksjon. Ambrisentan er godkjent for behandling av pulmonal arteriell hypertensjon hos voksne og brukes off-label for behandling av pulmonal hypertensjon hos barn. Barn med enkelt ventrikkel hjertefeil viser både pulmonal og systemisk endotel dysfunksjon og kan ha nytte av behandling med dette legemidlet. Farmakokinetikk og hemodynamisk effekt av ambrisentan er imidlertid ikke studert hos enkeltventrikkelpasienter. Det mest brukte alternative middelet, sildenafil, ble nylig assosiert med økt dødelighet hos barn. Det er nå en sikkerhetsadvarsel fra Food and Drug Administration (FDA) mot bruk av sildenafil hos barn. Etterforskerne har tidligere vist hemodynamiske fordeler med bruk av sildenafil hos disse pasientene, men ambrisentan er et potensielt sikrere middel. Derfor vil denne studien fylle et udekket behov for å veilede dosering og evaluere effektiviteten av ambrisentan i denne sårbare populasjonen.

C. Design og prosedyrer

Dette er en enkeltsenter, randomisert, blindet farmakokinetisk studie av ambrisentan hos barn i alderen ≥ 24 måneder og ≤ 120 måneder med enkelt ventrikkelanatomi. Det vil være inntil 20 fag påmeldt; 16 vil få ambrisentan og 4 vil få placebo. En liten placebokontrollgruppe er berettiget for å sikre at enhver behandlingseffekt ikke er et resultat av postoperativ forbedring. Pasienter vil bli registrert på tidspunktet for den rutinemessige planlagte Fontan-operasjonen.

Startdose: Oral ambrisentan 2,5 - 5 mg, enkeltdose, én gang daglig (administrasjon av nasogastrisk og gastrostomisonde vil kun vurderes når en nasogastrisk eller gastrostomisonde allerede er på plass som en del av rutinemessig postoperativ behandling). Forsøkspersonene vil bli randomisert av Investigational Drug Services (IDS) til placebo (n=4) eller oral ambrisentan (n=16) ved bruk av permuterte blokker. Forsøkspersonene vil motta enten en oral suspensjon (2,5 eller 5 mg) eller en 5 mg tablett avhengig av deres evne til å svelge en tablett. For å begynne å sikre sikkerheten, vil de første 5 forsøkspersonene som er registrert i studien (minst 4 aktive medikamenter) motta en dose på 2,5 mg i en flytende suspensjon tilberedt av IDS. Etter registrering av disse forsøkspersonene vil etterforskerne utføre en foreløpig PK/sikkerhetsanalyse og evaluere ambrisentaneksponering. Hvis stoffet tolereres godt (ingen grad III eller flere bivirkninger) og eksponeringen er mindre enn måleksponeringen på 500-800 ng/ml, kan etterforskerne øke dosen til 5 mg/dL gitt via tablett hos de som er i stand til å ta en tablett eller suspensjon for alle andre. Hvis medikamenteksponeringen er mindre enn 100 ng/ml, vil etterforskerne registrere flere studiepersoner for å sikre at minst 16 studiepersoner oppnår tilstrekkelig medikamenteksponering. Hvis medikamenteksponeringen er innenfor målområdet, vil etterforskerne fortsette å registrere forsøkspersoner for å motta suspensjonen på 2,5 mg.

Den totale studievarigheten forventes å være omtrent 24 måneder for påmelding av opptil 20 fag. Studiedeltakere vil forbli i studien til 1 måned etter utskrivning etter trinn III kirurgisk intervensjon eller i 6 måneder - avhengig av hva som er kortest. Forsøkspersonene vil få rutinemessig behandling før, under og umiddelbart etter operasjonen og etter utskrivning fra sykehus. Etterforskerne vil registrere alle uønskede hendelser på sykehuset og tabulere etter organsystem. En måned etter siste studielegemiddeladministrasjon (dose nr. 3), vil etterforskerne kontakte pasienter på telefon eller personlig vurdere om de forblir innlagt på sykehus.

Plasma PK vil bli evaluert ved hjelp av et begrenset prøvetakingsskjema. En foreløpig sikkerhets- og PK-analyse vil bli utført etter at 5 forsøkspersoner er registrert. Ambrisentan PK vil bli evaluert og doseringen kan justeres for å oppnå nivåer i samsvar med de som er rapportert i voksen- og pediatrisk litteratur.

D. Studieintervensjoner:

Baseline/Pre-Dose Assessment

Etter at forelder eller juridisk autoriserte representant har signert Internal Review Board (IRB) - godkjent informert samtykkeskjema, og etter at det er fastslått at pasienten tilfredsstiller alle inklusjons- og eksklusjonskriterier, vil følgende evalueringer bli utført og registrert i saksrapporten skjema (CRF):

1. Baseline demografi, medisinsk historie og medisinske baseline forhold.
2. Fysisk undersøkelse.

3. Preoperativ laboratorievurdering (oppnådd som en del av vanlig klinisk behandling for preoperativ vurdering:

   1. Hematologi: hematokrit, hemoglobin, antall hvite blodlegemer med differensial, antall blodplater.
   2. Serumkjemi: kreatinin, blod urea nitrogen, natrium, kalium, kalsium.
   3. Leverfunksjonstester: aspartattransaminase (AST), alanintransaminase (ALT), alkalisk fosfatase, total bilirubin, konjugert bilirubin, serumalbumin.

Studieprosedyrer

1. Registrer start- og stopptidspunkt for administrering av ambrisentan og alle samtidige legemidler.

2. Hemodynamisk evaluering utført før initiering av studiemedikamentet og 0-1,1-6,18-30 og 40-60 timer etter administrering av den første ambrisentan-dosen (blodprøver vil kun tas hvis sentrale overvåkingslinjer gjenstår eller hvis de kan tidsbestemt med en rutinemessig laboratoriesamling)

   1. Registrer Fontan, vanlige atrietrykk og systemiske arterielle trykk fra eksisterende sentrale linjer som er plassert som en del av rutinemessig postoperativ behandling.
   2. Samle studielaboratorier (sammenfallende med planlagte PK-nivåer - se nedenfor):

   Jeg. plasmaprøver for biomarkører (endotelin 1 [ET1], hjernenatriuretisk peptid [BNP]).

   c. Registrer oksygenmetning fra rutinemessig innsamlede arterielle og venøse blodgasser.

   d. Utfør studieekkokardiogram ved baseline og på ett tidspunkt i løpet av de følgende 72 timene minst 2 timer etter administrering av ambrisentan.

3. PK-blodprøver (500 µL, opptil 7 per pasient) og trykkmålinger vil bli tatt ved baseline og etter 1-2, 3-4, 5-6, 8-12, 12-16, 24 og 48-84 timer post-initial legemiddeladministrasjon.
4. Bivirkninger vil bli samlet inn under og i 1 måned etter siste studielegemiddeladministrasjon. Resultatene vil bli tabellert etter organsystem.
5. Fysisk undersøkelse vil bli utført innen 24 timer etter administrering av studiemedisin og én gang daglig under studieregistrering.
6. Registrer alle AE og SAE.
7. Registrer all samtidig medisinering administrert 24 timer etter administrering av studiemedikamentet.
8. Opptil 4 renseprøver vil bli hentet fra det kliniske laboratoriet fra prøver samlet i løpet av 24 timer etter administrering av ambrisentan. Oppfangede prøver blir igjen over hepariniserte plasmaprøver fra disse barna som samles inn fra det kliniske laboratoriet før de kastes.

PK-prøvetaking Et begrenset PK-prøvetakingssystem vil bli brukt slik at det ikke oppnås mer enn 3500 μl (7 prøver, 500 μl per prøve) blod.

Sykehusinnleggelsesprosedyrer

1. Ethvert av følgende kliniske laboratorier utført som standardbehandling under studien vil bli registrert. Etterforskerne vil bruke laboratorieverdiene nærmest studiedosen hvis det har vært flere tester.

   1. Hematologi: hematokrit, hemoglobin, antall hvite blodlegemer med differensial, antall blodplater
   2. Serumkjemi: kreatinin, blod urea nitrogen, natrium, kalium, kalsium
   3. Leverfunksjonstester: aspartattransaminase (AST), alanintransaminase (ALT), alkalisk fosfatase, total bilirubin, konjugert bilirubin
2. Fysisk undersøkelse vil bli utført daglig under den postoperative sykehusinnleggelsen.
3. Registrer alle bivirkninger (AE) i 24 timer etter siste dose av studiemedikamentet
4. Registrer alle alvorlige bivirkninger (SAE) i 1 måned etter siste dose av studiemedikamentet
5. Registrer varigheten av mekanisk ventilasjon
6. Registrer sykehusets liggetid
7. Registrer lengden på intensivavdelingen
8. Registrer varighet og volum av drenering av brystslange