단심실의 암브리센탄

A. 연구의 목적 연구의 목적은 폰탄(3기) 외과적 완화술을 받고 있는 단심실 심장 결함이 있는 소아에서 암브리센탄의 안전성, 약동학(PK) 및 약력학(PD)을 평가하는 것입니다. 이것은 이중 맹검, 위약 대조 연구입니다. 이 I/II상 연구의 주요 목적은 수술로 완화된 단심실 심장 결함이 있는 소아에서 경구 암브리센탄의 혈장 PK, 안전성 및 PD를 평가하는 것입니다. 두 번째 목표는 ambrisentan이 흉관 배액의 양과 기간 및 입원 기간을 포함하여 수술 후 결과를 개선하는지 여부를 평가하는 것입니다.

B. 배경 및 의의 심실의 발육 부진과 관련된 복합 선천성 심장 기형은 선천성 심장 질환의 약 8%를 차지하며 출생 발생률은 4-8/10000명입니다. 이러한 단심실 병변은 높은 이환율과 50%에 가까운 5년 사망률과 관련이 있습니다. 단계적 외과적 완화는 펌핑 챔버의 도움 없이 폐혈류가 발생하도록 정맥혈류를 폐로 직접 돌려보냅니다. 수술의 마지막 단계(단계 III - 폰탄 절차)는 하대정맥 혈류를 폐동맥으로 직접 통합합니다. 결과적으로 폐혈류와 심박출량은 폐혈관저항과 심실기능과 직접적으로 관련이 있다. 단심실 외과적 완화의 한계로 인해 종종 흉막 삼출액이 특히 우려되는 수술 후 과정이 길어집니다. 또한 장기간의 마모가 지속되고 있습니다. 증가된 폐혈관 저항 및 손상된 전신 심실 기능은 단심실 완화의 초기 및 후기 실패의 중요한 위험 요소입니다.

암브리센탄은 폐 및 가능하면 전신 내피 기능을 개선하는 엔도텔린 수용체 길항제입니다. 암브리센탄은 성인의 폐동맥고혈압 치료제로 승인되었으며, 소아 폐고혈압 치료제로 오프라벨로 사용된다. 단심실 심장 결함이 있는 소아는 폐 및 전신 내피 기능 장애를 모두 나타내며 이 약물로 치료하면 도움이 될 수 있습니다. 그러나 암브리센탄의 약동학 및 혈역학적 효능은 단심실 환자에서 연구되지 않았습니다. 가장 널리 사용되는 대체 약제인 실데나필은 최근 어린이 사망률 증가와 관련이 있습니다. 현재 미국 식품의약국(FDA)은 어린이 실데나필 사용에 대한 안전 경고를 내놓았습니다. 연구자들은 이전에 이러한 환자들에게 실데나필을 사용하여 혈역학적 이점을 입증했지만 암브리센탄은 잠재적으로 더 안전한 약제입니다. 따라서 이 연구는 이 취약한 인구에서 암브리센탄의 투여를 안내하고 효능을 평가하기 위한 충족되지 않은 요구를 채울 것입니다.

C. 설계 및 절차

이것은 단심실 구조를 가진 24개월 이상 120개월 이하의 소아에서 암브리센탄에 대한 단일 센터, 무작위, 맹검 PK 연구입니다. 최대 20개의 과목이 등록됩니다. 16명은 암브리센탄을, 4명은 위약을 투여받게 됩니다. 치료 효과가 수술 후 개선의 결과가 아님을 확인하기 위해 작은 위약 대조군이 필요합니다. 환자는 정기적으로 예정된 폰탄 수술 시점에 등록됩니다.

초기 용량: 경구 암브리센탄 2.5 - 5 mg, 단일 용량, 1일 1회(코위관 및 위루관 투여는 코위관 또는 위루관이 일상적인 수술 후 관리의 일부로 이미 배치된 경우에만 고려됨). IDS(Investigational Drug Services)에서 위약(n=4) 또는 경구 암브리센탄(n=16) 순열 블록 사용. 대상자는 정제를 삼킬 수 있는 능력에 따라 경구 현탁액(2.5 또는 5mg) 또는 5mg 정제를 받게 됩니다. 안전을 보장하기 위해 연구에 등록한 초기 5명의 피험자(최소 4개의 활성 약물)는 IDS에서 준비한 액상 현탁액에 2.5mg의 용량을 투여받게 됩니다. 이들 피험자의 등록 후 조사관은 예비 PK/안전성 분석을 수행하고 암브리센탄 노출을 평가할 것입니다. 약물 내약성이 양호하고(등급 III 이상의 부작용 없음) 노출이 목표 노출 500-800ng/mL 미만인 경우, 조사관은 약을 복용할 수 있는 사람들에게 정제를 통해 제공되는 용량을 5mg/dL로 늘릴 수 있습니다. 다른 모든 사람들을 위한 태블릿 또는 서스펜션. 약물 노출이 100ng/mL 미만인 경우 조사관은 추가 연구 대상을 등록하여 최소 16명의 연구 대상이 적절한 약물 노출을 달성하도록 합니다. 약물 노출이 목표 범위에 있으면 조사관은 2.5mg 현탁액을 받을 연구 대상자를 계속 등록할 것입니다.

총 연구 기간은 최대 20명의 피험자를 등록하는 데 약 24개월이 될 것으로 예상됩니다. 연구 참가자는 3기 수술 개입 후 퇴원 후 1개월 또는 6개월 중 더 짧은 기간까지 연구에 남게 됩니다. 피험자는 수술 전, 수술 중, 수술 직후 및 퇴원 후에 일상적인 치료를 받게 됩니다. 조사관은 모든 병원 내 부작용을 기록하고 장기 시스템별로 표를 작성합니다. 마지막 연구 약물 투여(용량 #3) 1개월 후, 조사관은 환자에게 전화로 연락하거나 환자가 입원해 있는지 직접 평가합니다.

혈장 PK는 제한된 샘플링 방식을 사용하여 평가됩니다. 예비 안전성 및 PK 분석은 5명의 피험자가 등록된 후 수행됩니다. Ambrisentan PK를 평가하고 용량을 조정하여 성인 및 소아 문헌에 보고된 수준과 일치하도록 할 수 있습니다.

D. 연구 개입:

기준선/투여 전 평가

부모 또는 법적 대리인이 IRB(Internal Review Board) 승인된 정보에 입각한 동의서에 서명한 후 환자가 모든 포함 및 제외 기준을 충족한다고 결정된 후 다음 평가가 수행되고 사례 보고서에 기록됩니다. 양식(CRF):

1. 기준 인구 통계, 병력 및 의학적 기준 조건.
2. 신체 검사.

3. 수술 전 실험실 평가(수술 전 평가를 위한 일반적인 임상 치료의 일부로 획득:

   1. 혈액학: 헤마토크리트, 헤모글로빈, 감별 백혈구 수, 혈소판 수.
   2. 혈청 화학: 크레아티닌, 혈액 요소 질소, 나트륨, 칼륨, 칼슘.
   3. 간 기능 검사: 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST), 알라닌 트랜스아미나제(ALT), 알칼리 포스파타제, 총 빌리루빈, 결합 빌리루빈, 혈청 알부민.

연구 절차

1. 암브리센탄 투여 및 모든 병용 약물의 시작 및 중지 시간을 기록합니다.

2. 연구 약물 시작 전 및 첫 번째 암브리센탄 용량 투여 후 0-1,1-6,18-30 및 40-60시간에 수행된 혈역학 평가(혈액 샘플은 중앙 모니터링 라인이 남아 있거나 모니터링할 수 있는 경우에만 수집됩니다. 일상적인 실험실 수집 시간)

   1. 일상적인 수술 후 관리의 일부로 배치되는 기존 중심선의 폰탄, 총심방 및 전신 동맥압을 기록합니다.
   2. 연구실 수집(예정된 PK 수준과 일치 - 아래 참조):

   나. 바이오마커(엔도텔린 1[ET1], 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드[BNP])에 대한 혈장 샘플.

   씨. 일상적으로 수집된 동맥 및 정맥 혈액 가스에서 산소 포화도를 기록합니다.

   디. 암브리센탄 투여 후 최소 2시간 후 기준선 및 다음 72시간 중 한 시점에서 연구 심초음파를 수행합니다.

3. PK 혈액 샘플(500 μL, 환자당 최대 7개) 및 압력 측정은 기준선 및 1-2, 3-4, 5-6, 8-12, 12-16, 24 및 48-84시간에 획득됩니다. 초기 약물 투여 후.
4. 부작용은 마지막 연구 약물 투여 도중 및 이후 1개월 동안 수집됩니다. 결과는 장기 시스템별로 표로 작성됩니다.
5. 신체 검사는 연구 약물 투여 후 24시간 이내에 그리고 연구 등록 동안 매일 1회 수행될 것입니다.
6. 모든 AE 및 SAE를 기록합니다.
7. 연구 약물 투여 24시간 후에 투여된 모든 병용 약물을 기록하십시오.
8. 암브리센탄 투여 후 24시간 내에 수집된 샘플로부터 최대 4개의 스캐빈지 샘플을 임상 실험실에서 얻을 것입니다. 청소된 샘플은 버리기 전에 임상 실험실에서 수집된 이러한 어린이의 헤파린 처리된 혈장 샘플 위에 남습니다.

PK 샘플링 3500μl(샘플 7개, 샘플당 500μl) 이하의 혈액을 채취하도록 제한된 PK 샘플링 방식을 사용합니다.

입원 절차

1. 연구 동안 치료의 표준으로 수행된 다음 임상 실험실 중 임의의 것이 기록될 것입니다. 조사관은 여러 테스트가 있는 경우 연구 용량에 가장 가까운 실험실 값을 사용합니다.

   1. 혈액학: 헤마토크릿, 헤모글로빈, 감별 백혈구 수, 혈소판 수
   2. 혈청 화학: 크레아티닌, 혈액 요소 질소, 나트륨, 칼륨, 칼슘
   3. 간 기능 검사: 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST), 알라닌 트랜스아미나제(ALT), 알칼리 포스파타제, 총 빌리루빈, 결합 빌리루빈
2. 신체 검사는 수술 후 입원 기간 동안 매일 수행됩니다.
3. 연구 약물의 마지막 투여 후 24시간 동안 모든 부작용(AE)을 기록합니다.
4. 연구 약물의 마지막 투여 후 1개월 동안 모든 심각한 부작용(SAE)을 기록하십시오.
5. 기계환기 시간 기록
6. 입원 기간 기록
7. 중환자실 체류 기간 기록
8. 흉관 배액 시간 및 양 기록