Ambrisentan i enkelt ventrikel

A. Formålet med undersøgelsen Formålet med undersøgelsen er at evaluere sikkerheden, farmakokinetik (PK) og farmakodynamik (PD) af ambrisentan hos børn med enkelt ventrikel hjertedefekter, som gennemgår Fontan (stadie III) kirurgisk palliation. Dette er en dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse. Det primære formål med dette fase I/II studie er at vurdere plasma PK, sikkerhed og PD af oral ambrisentan hos børn med kirurgisk pallierede enkelt ventrikel hjertedefekter. Et sekundært mål vil være at vurdere, om ambrisentan forbedrer postoperative resultater, herunder mængden og varigheden af ​​thoraxsondedræning og hospitalsindlæggelsens varighed.

B. Baggrund og betydning Komplekse medfødte hjertefejl forbundet med underudvikling af en ventrikel tegner sig for ~8% af medfødt hjertesygdom med en fødselshyppighed på 4-8/10000 levendefødte. Disse enkelt ventrikellæsioner er forbundet med høj morbiditet og 5 års dødelighed, der nærmer sig 50 %. Iscenesat kirurgisk palliation leder tilbagevendende venøs blodstrøm direkte ind i lungerne, således at pulmonal blodgennemstrømning sker uden hjælp fra et pumpekammer. Den sidste fase af operationen (trin III - Fontan-proceduren) inkorporerer ringere kavalblodstrøm direkte ind i lungearterierne. Følgelig er pulmonal blodgennemstrømning og hjertevolumen direkte relateret til pulmonal vaskulær modstand og ventrikulær funktion. Begrænsningerne af enkelt ventrikel kirurgisk palliation resulterer ofte i et forlænget postoperativt forløb med pleurale effusioner en særlig bekymring. Der er også fortsat langsigtet nedslidning. Forhøjet pulmonal vaskulær modstand og nedsat systemisk ventrikelfunktion er vigtige risikofaktorer for tidlig og sen svigt af enkelt ventrikel palliation.

Ambrisentan er en endotelinreceptorantagonist, der forbedrer pulmonal og muligvis systemisk endotelfunktion. Ambrisentan er godkendt til behandling af pulmonal arteriel hypertension hos voksne og anvendes off-label til behandling af pulmonal hypertension hos børn. Børn med enkelt ventrikel hjertedefekt viser både pulmonal og systemisk endotel dysfunktion og kan have gavn af behandling med dette lægemiddel. Farmakokinetik og hæmodynamisk effekt af ambrisentan er imidlertid ikke blevet undersøgt hos enkeltventrikelpatienter. Det mest udbredte alternative middel, sildenafil, blev for nylig forbundet med øget dødelighed hos børn. Der er nu en sikkerhedsadvarsel fra Food and Drug Administration (FDA) mod brug af sildenafil til børn. Efterforskerne har tidligere vist hæmodynamiske fordele ved brug af sildenafil hos disse patienter, men ambrisentan er et potentielt sikrere middel. Derfor ville denne undersøgelse udfylde et udækket behov for at vejlede dosering og evaluere effektiviteten af ​​ambrisentan i denne sårbare population.

C. Design og procedurer

Dette er et enkeltcenter, randomiseret, blindet farmakokinetisk undersøgelse af ambrisentan hos børn i alderen ≥ 24 måneder og ≤ 120 måneder med enkelt ventrikelanatomi. Der vil være op til 20 fag tilmeldt; 16 får ambrisentan og 4 får placebo. En lille placebokontrolgruppe er berettiget for at sikre, at enhver behandlingseffekt ikke er et resultat af postoperativ forbedring. Patienter vil blive indskrevet på tidspunktet for deres rutinemæssige planlagte Fontan-operation.

Startdosis: Oral ambrisentan 2,5 - 5 mg, enkeltdosis, én gang dagligt (indgivelse af nasogastrisk og gastrostomisonde vil kun blive overvejet, når en nasogastrisk eller gastrostomisonde allerede er på plads som en del af rutinemæssig postoperativ behandling). Forsøgspersoner vil blive randomiseret af Investigational Drug Services (IDS) til placebo (n=4) eller oral ambrisentan (n=16) ved hjælp af permuterede blokke. Forsøgspersonerne vil modtage enten en oral suspension (2,5 eller 5 mg) eller en 5 mg tablet afhængig af deres evne til at sluge en tablet. For at begynde at sikre sikkerheden vil de første 5 forsøgspersoner, der er indskrevet i undersøgelsen (mindst 4 aktive lægemidler) modtage en dosis på 2,5 mg i en flydende suspension fremstillet af IDS. Efter indskrivning af disse forsøgspersoner vil investigatorerne udføre en foreløbig PK/sikkerhedsanalyse og evaluere ambrisentan eksponering. Hvis lægemidlet tolereres godt (ingen grad III eller større bivirkninger), og eksponeringen er mindre end måleksponeringen på 500-800 ng/ml, kan efterforskerne øge dosis til 5 mg/dL givet via tablet hos dem, der er i stand til at tage en tablet eller suspension til alle andre. Hvis lægemiddeleksponering er mindre end 100 ng/ml, vil efterforskerne indskrive yderligere forsøgspersoner for at sikre, at mindst 16 forsøgspersoner opnår tilstrækkelig lægemiddeleksponering. Hvis lægemiddeleksponeringen er inden for målområdet, vil efterforskerne fortsætte med at indskrive forsøgspersoner for at modtage suspensionen på 2,5 mg.

Den samlede undersøgelsesvarighed forventes at være cirka 24 måneder for optagelse af op til 20 forsøgspersoner. Undersøgelsesdeltagere forbliver i undersøgelsen indtil 1 måned efter udskrivelsen efter trin III operationsintervention eller i 6 måneder - alt efter hvad der er kortest. Forsøgspersonerne vil modtage rutinemæssig behandling før, under og umiddelbart efter operationen og efter udskrivelse. Efterforskerne vil registrere alle uønskede hændelser på hospitalet og tabulere efter organsystem. En måned efter den sidste indgivelse af studielægemiddel (dosis #3), vil efterforskerne kontakte patienter via telefon eller personligt vurdere, om de forbliver indlagt.

Plasma PK vil blive evalueret ved hjælp af et begrænset prøveudtagningssystem. En foreløbig sikkerheds- og PK-analyse vil blive udført, efter at 5 forsøgspersoner er tilmeldt. Ambrisentan PK vil blive evalueret, og doseringen kan justeres for at opnå niveauer i overensstemmelse med dem, der er rapporteret i den voksne og pædiatriske litteratur.

D. Undersøgelsesinterventioner:

Baseline/Pre-Dosis Assessment

Efter at forælderen eller den juridisk autoriserede repræsentant har underskrevet den godkendte informerede samtykkeerklæring (Internal Review Board (IRB)) og efter det er blevet fastslået, at patienten opfylder alle inklusions- og eksklusionskriterier, vil følgende evalueringer blive udført og registreret i sagsrapporten formular (CRF):

1. Baseline demografi, sygehistorie og medicinske baseline tilstande.
2. Fysisk undersøgelse.

3. Præoperativ laboratorievurdering (opnået som en del af sædvanlig klinisk pleje til præoperativ vurdering:

   1. Hæmatologi: hæmatokrit, hæmoglobin, antal hvide blodlegemer med differential, blodpladetal.
   2. Serumkemi: kreatinin, urinstof i blodet nitrogen, natrium, kalium, calcium.
   3. Leverfunktionstests: aspartattransaminase (AST), alanintransaminase (ALT), alkalisk fosfatase, total bilirubin, konjugeret bilirubin, serumalbumin.

Studieprocedurer

1. Registrer start- og stoptidspunktet for administration af ambrisentan og alle samtidige lægemidler.

2. Hæmodynamisk evaluering udført før påbegyndelse af forsøgslægemidlet og 0-1,1-6,18-30 og 40-60 timer efter administration af den første ambrisentan-dosis (blodprøver vil kun blive udtaget, hvis der er centrale overvågningslinjer tilbage, eller hvis de kan tidsindstillet med en rutinemæssig laboratorieindsamling)

   1. Registrer Fontan, almindelige atrielle og systemiske arterielle tryk fra eksisterende centrale linjer, der placeres som en del af rutinemæssig postoperativ pleje.
   2. Saml undersøgelseslaboratorier (sammenfaldende med planlagte PK-niveauer - se nedenfor):

   jeg. plasmaprøver til biomarkører (endothelin 1 [ET1], hjernenatriuretisk peptid [BNP]).

   c. Registrer iltmætning fra rutinemæssigt opsamlede arterielle og venøse blodgasser.

   d. Udfør undersøgelsesekkokardiogram ved baseline og på et tidspunkt i de følgende 72 timer mindst 2 timer efter administration af ambrisentan.

3. PK-blodprøver (500 µL, op til 7 pr. patient) og trykmålinger vil blive opnået ved baseline og efter 1-2, 3-4, 5-6, 8-12, 12-16, 24 og 48-84 timer post-initial lægemiddeladministration.
4. Uønskede hændelser vil blive indsamlet under og i 1 måned efter den sidste administration af studielægemidlet. Resultater vil blive opstillet efter organsystem.
5. Fysisk undersøgelse vil blive udført inden for 24 timer efter administration af forsøgslægemidlet og én gang dagligt under undersøgelsestilmeldingen.
6. Registrer alle AE'er og SAE'er.
7. Registrer al samtidig medicin indgivet 24 timer efter administration af undersøgelseslægemidlet.
8. Op til 4 skylleprøver vil blive indhentet fra det kliniske laboratorium fra prøver indsamlet i løbet af 24 timer efter administration af ambrisentan. Opsamlede prøver er tilbage over hepariniserede plasmaprøver fra disse børn, som indsamles fra det kliniske laboratorium før kassering.

PK-prøvetagning Der vil blive anvendt et begrænset PK-prøveudtagningssystem, således at der ikke opnås mere end 3500 μl (7 prøver, 500 μl pr. prøve) blod.

Indlæggelsesprocedurer

1. Ethvert af følgende kliniske laboratorier udført som standardbehandling under undersøgelsen vil blive registreret. Efterforskerne vil bruge de laboratorieværdier, der er tættest på undersøgelsesdosis, hvis der har været flere tests.

   1. Hæmatologi: hæmatokrit, hæmoglobin, antal hvide blodlegemer med differential, blodpladetal
   2. Serumkemi: kreatinin, urinstof i blodet nitrogen, natrium, kalium, calcium
   3. Leverfunktionstests: aspartat transaminase (AST), alanin transaminase (ALT), alkalisk fosfatase, total bilirubin, konjugeret bilirubin
2. Fysisk undersøgelse vil blive udført dagligt under den postoperative indlæggelse.
3. Registrer alle bivirkninger (AE'er) i 24 timer efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
4. Registrer alle alvorlige bivirkninger (SAE'er) i 1 måned efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
5. Registrer varigheden af ​​mekanisk ventilation
6. Optag hospitalets varighed
7. Registrer intensivafdelingens liggetid
8. Registrer varighed og volumen af ​​thoraxtubedræning