Ambrisentana em Ventrículo Único

A. Objetivo do estudo O objetivo do estudo é avaliar a segurança, a farmacocinética (PK) e a farmacodinâmica (PD) do ambrisentan em crianças com defeitos cardíacos de ventrículo único submetidos à paliação cirúrgica de Fontan (estágio III). Este é um estudo duplo-cego, controlado por placebo. O objetivo principal deste estudo de Fase I/II é avaliar a farmacocinética plasmática, a segurança e a DP do ambrisentano oral em crianças com defeitos cardíacos de ventrículo único paliados cirurgicamente. Um objetivo secundário será avaliar se o ambrisentan melhora os resultados pós-operatórios, incluindo a quantidade e a duração da drenagem do tubo torácico e o tempo de permanência no hospital.

B. Antecedentes e significado Defeitos cardíacos congênitos complexos associados ao subdesenvolvimento de um ventrículo representam aproximadamente 8% das doenças cardíacas congênitas com uma incidência de nascimento de 4-8/10.000 nascidos vivos. Essas lesões de ventrículo único estão associadas a alta morbidade e taxas de mortalidade em 5 anos que se aproximam de 50%. A paliação cirúrgica encenada direciona o retorno do fluxo sanguíneo venoso diretamente para os pulmões, de modo que o fluxo sanguíneo pulmonar ocorra sem o auxílio de uma câmara de bombeamento. O estágio final da cirurgia (estágio III - o procedimento de Fontan) incorpora o fluxo sanguíneo da cava inferior diretamente nas artérias pulmonares. Conseqüentemente, o fluxo sanguíneo pulmonar e o débito cardíaco estão diretamente relacionados à resistência vascular pulmonar e à função ventricular. As limitações da paliação cirúrgica de ventrículo único muitas vezes resultam em um curso pós-operatório prolongado com derrames pleurais uma preocupação particular. Há também desgaste contínuo de longo prazo. A resistência vascular pulmonar elevada e a função ventricular sistêmica prejudicada são fatores de risco importantes para falha precoce e tardia da paliação de ventrículo único.

A ambrisentana é um antagonista do receptor da endotelina que melhora a função endotelial pulmonar e possivelmente sistêmica. A ambrisentana é aprovada para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar em adultos e é usada off-label para o tratamento da hipertensão pulmonar em crianças. Crianças com defeitos cardíacos de ventrículo único apresentam disfunção endotelial pulmonar e sistêmica e podem se beneficiar do tratamento com este medicamento. No entanto, a farmacocinética e a eficácia hemodinâmica da ambrisentana não foram estudadas em pacientes com ventrículo único. O agente alternativo mais amplamente utilizado, o sildenafil, foi recentemente associado ao aumento da mortalidade em crianças. Existe agora um alerta de segurança da Food and Drug Administration (FDA) contra o uso de sildenafil em crianças. Os investigadores já demonstraram benefícios hemodinâmicos com o uso de sildenafil nesses pacientes, mas o ambrisentan é um agente potencialmente mais seguro. Portanto, este estudo preencheria uma necessidade não atendida de orientar a dosagem e avaliar a eficácia da ambrisentana nessa população vulnerável.

C. Projeto e Procedimentos

Este é um estudo farmacocinético cego, randomizado e de centro único de ambrisentana em crianças com idade ≥ 24 meses e ≤ 120 meses com anatomia de ventrículo único. Haverá até 20 disciplinas inscritas; 16 receberão ambrisentan e 4 receberão placebo. Um pequeno grupo de controle placebo é garantido para garantir que qualquer efeito do tratamento não seja resultado de melhora pós-operatória. Os pacientes serão inscritos no momento de sua cirurgia de Fontan programada de rotina.

Dose inicial: ambrisentana oral 2,5 - 5 mg, dose única, uma vez ao dia (a administração de sonda nasogástrica e de gastrostomia será considerada apenas quando uma sonda nasogástrica ou de gastrostomia já estiver instalada como parte dos cuidados pós-operatórios de rotina). Os indivíduos serão randomizados por Investigational Drug Services (IDS) para placebo (n=4) ou ambrisentana oral (n=16) usando blocos permutados. Os indivíduos receberão uma suspensão oral (2,5 ou 5 mg) ou um comprimido de 5 mg, dependendo de sua capacidade de engolir um comprimido. Para começar a garantir a segurança, os 5 indivíduos iniciais incluídos no estudo (pelo menos 4 medicamentos ativos) receberão uma dose de 2,5 mg em suspensão líquida preparada pela IDS. Após a inclusão desses indivíduos, os investigadores realizarão uma análise farmacocinética/segurança preliminar e avaliarão a exposição ao ambrisentan. Se o medicamento for bem tolerado (sem eventos adversos de grau III ou maiores) e a exposição for menor que a exposição alvo de 500-800 ng/mL, os investigadores podem aumentar a dose para 5 mg/dL fornecida por comprimido naqueles capazes de tomar um comprimido ou suspensão para todos os outros. Se a exposição ao medicamento for inferior a 100 ng/mL, os investigadores inscreverão participantes do estudo adicionais para garantir que pelo menos 16 participantes do estudo alcancem uma exposição adequada ao medicamento. Se a exposição ao medicamento estiver na faixa-alvo, os investigadores continuarão a inscrever os participantes do estudo para receber a suspensão de 2,5 mg.

Espera-se que a duração total do estudo seja de aproximadamente 24 meses para a inscrição de até 20 indivíduos. Os participantes do estudo permanecerão no estudo até 1 mês após a alta após a intervenção cirúrgica de estágio III ou por 6 meses - o que for menor. Os sujeitos receberão cuidados de rotina antes, durante e imediatamente após a cirurgia e após a alta hospitalar. Os investigadores registrarão todos os eventos adversos intra-hospitalares e tabularão por sistema de órgãos. Um mês após a administração do último medicamento do estudo (dose nº 3), os investigadores entrarão em contato com os pacientes por telefone ou avaliarão pessoalmente se eles permanecerem hospitalizados.

Plasma PK será avaliada usando um esquema de amostragem limitada. Uma análise preliminar de segurança e farmacocinética será realizada após a inscrição de 5 indivíduos. Ambrisentana PK será avaliada e a dosagem poderá ser ajustada para atingir níveis consistentes com os relatados na literatura adulta e pediátrica.

D. Intervenções do estudo:

Avaliação de linha de base/pré-dose

Depois que o pai ou representante legalmente autorizado assinar o formulário de consentimento informado aprovado pelo Conselho de Revisão Interna (IRB), e depois de ter sido determinado que o paciente satisfaz todos os critérios de inclusão e exclusão, as seguintes avaliações serão realizadas e registradas no relatório do caso formulário (CRF):

1. Dados demográficos basais, histórico médico e condições médicas basais.
2. Exame físico.

3. Avaliação laboratorial pré-operatória (obtida como parte dos cuidados clínicos habituais para avaliação pré-operatória:

   1. Hematologia: hematócrito, hemoglobina, contagem de glóbulos brancos com diferencial, contagem de plaquetas.
   2. Química sérica: creatinina, nitrogênio ureico no sangue, sódio, potássio, cálcio.
   3. Testes de função hepática: aspartato transaminase (AST), alanina transaminase (ALT), fosfatase alcalina, bilirrubina total, bilirrubina conjugada, albumina sérica.

Procedimentos de estudo

1. Registre o horário de início e término da administração de ambrisentana e de todos os medicamentos concomitantes.

2. Avaliação hemodinâmica realizada antes do início do medicamento do estudo e em 0-1,1-6,18-30 e 40-60 horas após a administração da primeira dose de ambrisentana (amostras de sangue serão coletadas apenas se as linhas de monitoramento central permanecerem ou se puderem ser cronometrado com uma coleta laboratorial de rotina)

   1. Registre as pressões arteriais de Fontan, atrial comum e sistêmica de linhas centrais existentes que são colocadas como parte dos cuidados pós-operatórios de rotina.
   2. Colete laboratórios de estudo (coincidindo com os níveis programados de PK - veja abaixo):

   eu. amostras de plasma para biomarcadores (endotelina 1 [ET1], peptídeo natriurético cerebral [BNP]).

   c. Registre a saturação de oxigênio dos gases sanguíneos arteriais e venosos coletados rotineiramente.

   d. Realize ecocardiograma de estudo no início e em um ponto de tempo nas 72 horas seguintes, pelo menos 2 horas após a administração de ambrisentana.

3. Amostras de sangue PK (500 µL, até 7 por paciente) e medições de pressão serão obtidas na linha de base e em 1-2, 3-4, 5-6, 8-12, 12-16, 24 e 48-84 horas administração pós-inicial do medicamento.
4. Os eventos adversos serão coletados durante e por 1 mês após a última administração do medicamento do estudo. Os resultados serão tabulados por sistema de órgãos.
5. O exame físico será realizado dentro de 24 horas após a administração do medicamento do estudo e uma vez ao dia durante a inscrição no estudo.
6. Registre todos os EAs e SAEs.
7. Registre toda a medicação concomitante administrada 24 horas após a administração do medicamento do estudo.
8. Até 4 amostras de eliminação serão obtidas do laboratório clínico a partir de amostras coletadas nas 24 horas após a administração de ambrisentana. As amostras coletadas são sobras de amostras de plasma heparinizado dessas crianças que são coletadas do laboratório clínico antes do descarte.

Amostragem PK Um esquema limitado de amostragem PK será empregado de modo que não seja obtido mais de 3.500 μl (7 amostras, 500 μl por amostra) de sangue.

Procedimentos de Hospitalização

1. Qualquer um dos seguintes laboratórios clínicos realizados como padrão de atendimento durante o estudo será registrado. Os investigadores usarão os valores laboratoriais mais próximos da dose do estudo se houver vários testes.

   1. Hematologia: hematócrito, hemoglobina, contagem de glóbulos brancos com diferencial, contagem de plaquetas
   2. Química sérica: creatinina, nitrogênio ureico no sangue, sódio, potássio, cálcio
   3. Testes de função hepática: aspartato transaminase (AST), alanina transaminase (ALT), fosfatase alcalina, bilirrubina total, bilirrubina conjugada
2. O exame físico será realizado diariamente durante a internação pós-operatória.
3. Registrar todos os eventos adversos (EAs) por 24 horas após a última dose do medicamento em estudo
4. Registrar todos os Eventos Adversos Graves (SAEs) por 1 mês após a última dose do medicamento do estudo
5. Registrar a duração da ventilação mecânica
6. Registrar o tempo de permanência no hospital
7. Registrar o tempo de internação na unidade de terapia intensiva
8. Registrar a duração e o volume da drenagem do tubo torácico