Ambrisentan w pojedynczej komorze

A. Cel badania Celem badania jest ocena bezpieczeństwa, farmakokinetyki (PK) i farmakodynamiki (PD) ambrisentanu u dzieci z jednokomorową wadą serca poddawanych leczeniu paliatywnemu metodą Fontana (stadium III). Jest to podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie. Głównym celem tego badania fazy I/II jest ocena farmakokinetyki, bezpieczeństwa i PD doustnego ambrisentanu w osoczu u dzieci z chirurgicznie paliatywnymi jednokomorowymi wadami serca. Drugorzędnym celem będzie ocena, czy ambrisentan poprawia wyniki pooperacyjne, w tym ilość i czas trwania drenażu klatki piersiowej oraz długość pobytu w szpitalu.

B. Wstęp i znaczenie Złożone wrodzone wady serca związane z niedorozwojem komory stanowią około 8% wrodzonych wad serca, z częstością urodzeń 4-8/10000 żywych urodzeń. Te zmiany w pojedynczej komorze są związane z wysoką chorobowością i 5-letnimi wskaźnikami śmiertelności, które zbliżają się do 50%. Etapowa paliacja chirurgiczna kieruje powracający przepływ krwi żylnej bezpośrednio do płuc, dzięki czemu przepływ krwi płucnej zachodzi bez pomocy komory pompującej. Końcowy etap operacji (etap III - operacja Fontana) obejmuje dopływ krwi do żyły głównej dolnej bezpośrednio do tętnic płucnych. W konsekwencji płucny przepływ krwi i pojemność minutowa serca są bezpośrednio związane z płucnym oporem naczyniowym i funkcją komór. Ograniczenia chirurgicznego leczenia paliatywnego pojedynczej komory często skutkują wydłużonym przebiegiem pooperacyjnym, ze szczególnym niepokojem związanym z obecnością wysięku opłucnowego. Trwa również długoterminowe wyniszczanie. Podwyższony płucny opór naczyniowy i upośledzona czynność komór systemowych są ważnymi czynnikami ryzyka wczesnego i późnego niepowodzenia paliatywnej terapii pojedynczej komory.

Ambrisentan jest antagonistą receptora endoteliny, który poprawia czynność śródbłonka płuc i prawdopodobnie ogólnoustrojowego. Ambrisentan jest zarejestrowany do leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego u dorosłych i jest stosowany poza wskazaniami rejestracyjnymi w leczeniu nadciśnienia płucnego u dzieci. Dzieci z jednokomorowymi wadami serca wykazują dysfunkcję śródbłonka zarówno płucnego, jak i ogólnoustrojowego i mogą odnieść korzyść z leczenia tym lekiem. Jednak farmakokinetyka i skuteczność hemodynamiczna ambrisentanu nie były badane u pacjentów z pojedynczą komorą. Najpowszechniej stosowany środek alternatywny, sildenafil, został ostatnio powiązany ze zwiększoną śmiertelnością u dzieci. Istnieje obecnie ostrzeżenie dotyczące bezpieczeństwa żywności i leków (FDA) przed stosowaniem syldenafilu u dzieci. Badacze wykazali wcześniej korzyści hemodynamiczne wynikające ze stosowania syldenafilu u tych pacjentów, ale ambrisentan jest potencjalnie bezpieczniejszym środkiem. Dlatego to badanie wypełniłoby niezaspokojoną potrzebę ukierunkowania dawkowania i oceny skuteczności ambrisentanu w tej wrażliwej populacji.

C. Projekt i procedury

Jest to jednoośrodkowe, randomizowane, zaślepione badanie farmakokinetyczne ambrisentanu u dzieci w wieku ≥ 24 miesięcy i ≤120 miesięcy z anatomią pojedynczej komory. Zapisanych będzie do 20 przedmiotów; 16 otrzyma ambrisentan, a 4 placebo. Mała grupa kontrolna placebo jest uzasadniona, aby upewnić się, że jakikolwiek efekt leczenia nie jest wynikiem poprawy pooperacyjnej. Pacjenci będą rejestrowani w czasie rutynowo zaplanowanej operacji metodą Fontana.

Dawka początkowa: Ambrisentan doustnie 2,5 - 5 mg, pojedyncza dawka, raz dziennie (podanie przez sondę nosowo-żołądkową i gastrostomijną będzie brane pod uwagę tylko wtedy, gdy sonda nosowo-żołądkowa lub gastrostomijna jest już założona w ramach rutynowej opieki pooperacyjnej). Investigational Drug Services (IDS) do placebo (n=4) lub doustnego ambrisentanu (n=16) przy użyciu permutowanych bloków. Pacjenci otrzymają albo zawiesinę doustną (2,5 lub 5 mg) albo tabletkę 5 mg, w zależności od ich zdolności do połknięcia tabletki. Aby rozpocząć zapewnienie bezpieczeństwa, pierwszych 5 osób włączonych do badania (co najmniej 4 aktywnych leków) otrzyma dawkę 2,5 mg w płynnej zawiesinie przygotowanej przez IDS. Po włączeniu tych pacjentów badacze przeprowadzą wstępną analizę PK/bezpieczeństwa i ocenią ekspozycję na ambrisentan. Jeśli lek jest dobrze tolerowany (brak zdarzeń niepożądanych stopnia III lub wyższego), a ekspozycja jest mniejsza niż ekspozycja docelowa wynosząca 500-800 ng/ml, wówczas badacze mogą zwiększyć dawkę do 5 mg/dl dostarczanych w tabletkach u osób, które są w stanie przyjąć tabletka lub zawiesina dla wszystkich innych. Jeśli ekspozycja na lek jest mniejsza niż 100 ng/ml, badacze włączą dodatkowych uczestników badania, aby upewnić się, że co najmniej 16 uczestników badania uzyska odpowiednią ekspozycję na lek. Jeśli ekspozycja na lek mieści się w docelowym zakresie, badacze będą kontynuować rekrutację uczestników badania, aby otrzymać zawiesinę 2,5 mg.

Oczekuje się, że całkowity czas trwania badania wyniesie około 24 miesięcy w przypadku włączenia do 20 osób. Uczestnicy badania pozostaną w nim do 1 miesiąca po wypisaniu ze szpitala po zabiegu III stopnia lub do 6 miesięcy – w zależności od tego, który okres jest krótszy. Pacjenci otrzymają rutynową opiekę przed, w trakcie i bezpośrednio po operacji oraz po wypisie ze szpitala. Badacze rejestrują wszystkie wewnątrzszpitalne zdarzenia niepożądane i zestawiają je według układów narządów. Miesiąc po podaniu ostatniego badanego leku (dawka nr 3) badacze skontaktują się z pacjentami telefonicznie lub osobiście ocenią, czy pozostaną w szpitalu.

PK osocza zostanie ocenione przy użyciu ograniczonego schematu pobierania próbek. Wstępna analiza bezpieczeństwa i farmakokinetyki zostanie przeprowadzona po włączeniu 5 pacjentów. Farmakokinetyka ambrisentanu zostanie oceniona, a dawkowanie może być dostosowane w celu osiągnięcia poziomów zgodnych z podanymi w literaturze dla dorosłych i dzieci.

D. Interwencje w badaniu:

Ocena linii podstawowej/przed podaniem dawki

Po podpisaniu przez rodzica lub prawnie upoważnionego przedstawiciela zatwierdzonego przez Wewnętrzną Komisję Rewizyjną (IRB) formularza świadomej zgody i po ustaleniu, że pacjent spełnia wszystkie kryteria włączenia i wyłączenia, zostaną przeprowadzone następujące oceny i zapisane w opisie przypadku formularz (CRF):

1. Wyjściowe dane demograficzne, historia medyczna i podstawowe warunki medyczne.
2. Badanie lekarskie.

3. Przedoperacyjna ocena laboratoryjna (uzyskana w ramach zwykłej opieki klinicznej do oceny przedoperacyjnej:

   1. Hematologia: hematokryt, hemoglobina, liczba białych krwinek z różnicowaniem, liczba płytek krwi.
   2. Chemia surowicy: kreatynina, azot mocznikowy we krwi, sód, potas, wapń.
   3. Testy czynnościowe wątroby: transaminaza asparaginianowa (AST), transaminaza alaninowa (ALT), fosfataza alkaliczna, bilirubina całkowita, bilirubina sprzężona, albumina surowicy.

Procedury Studiów

1. Zapisz czas rozpoczęcia i zakończenia podawania ambrisentanu i wszystkich leków towarzyszących.

2. Ocena hemodynamiczna przeprowadzona przed rozpoczęciem podawania badanego leku oraz w 0-1,1-6,18-30 i 40-60 godzin po podaniu pierwszej dawki ambrisentanu (próbki krwi zostaną pobrane tylko wtedy, gdy pozostaną centralne linie monitorowania lub jeśli można je w czasie z rutynową kolekcją laboratoryjną)

   1. Zapisz Fontana, wspólne przedsionkowe i ogólnoustrojowe ciśnienie tętnicze z istniejących linii centralnych, które są umieszczone w ramach rutynowej opieki pooperacyjnej.
   2. Zbierz laboratoria badawcze (zbieżne z planowanymi poziomami PK - patrz poniżej):

   I. próbki osocza pod kątem biomarkerów (endotelina 1 [ET1], mózgowy peptyd natriuretyczny [BNP]).

   C. Rejestruj nasycenie tlenem z rutynowo pobieranych gazometrii krwi tętniczej i żylnej.

   D. Wykonać badanie echokardiograficzne na początku badania iw jednym punkcie czasowym w ciągu następnych 72 godzin, co najmniej 2 godziny po podaniu ambrisentanu.

3. Próbki krwi PK (500 µl, do 7 na pacjenta) i pomiary ciśnienia zostaną uzyskane na początku badania oraz po 1-2, 3-4, 5-6, 8-12, 12-16, 24 i 48-84 godzinach po wstępnym podaniu leku.
4. Zdarzenia niepożądane będą zbierane podczas i przez 1 miesiąc po ostatnim podaniu badanego leku. Wyniki zostaną zestawione w tabeli według układu narządów.
5. Badanie fizykalne zostanie przeprowadzone w ciągu 24 godzin po podaniu badanego leku i raz dziennie podczas włączenia do badania.
6. Zapisz wszystkie AE i SAE.
7. Należy odnotować wszystkie jednocześnie podawane leki 24 godziny po podaniu badanego leku.
8. W laboratorium klinicznym z próbek pobranych w ciągu 24 godzin po podaniu ambrisentanu zostaną pobrane maksymalnie 4 próbki wychwytujące. Oczyszczone próbki pozostawia się na heparynizowanych próbkach osocza od tych dzieci, które są pobierane z laboratorium klinicznego przed wyrzuceniem.

Pobieranie próbek PK Zostanie zastosowany ograniczony schemat pobierania próbek PK, tak aby uzyskać nie więcej niż 3500 μl (7 próbek, po 500 μl na próbkę) krwi.

Procedury hospitalizacji

1. Każde z poniższych laboratoriów klinicznych wykonanych w ramach standardowej opieki podczas badania zostanie zarejestrowane. Badacze wykorzystają wartości laboratoryjne najbliższe badanej dawce, jeśli przeprowadzono wiele testów.

   1. Hematologia: hematokryt, hemoglobina, liczba białych krwinek z różnicowaniem, liczba płytek krwi
   2. Chemia surowicy: kreatynina, azot mocznikowy we krwi, sód, potas, wapń
   3. Testy czynnościowe wątroby: transaminaza asparaginianowa (AST), transaminaza alaninowa (ALT), fosfataza zasadowa, bilirubina całkowita, bilirubina sprzężona
2. Badanie fizykalne będzie wykonywane codziennie podczas hospitalizacji pooperacyjnej.
3. Zapisz wszystkie zdarzenia niepożądane (AE) przez 24 godziny po ostatniej dawce badanego leku
4. Rejestruj wszystkie poważne zdarzenia niepożądane (SAE) przez 1 miesiąc po ostatniej dawce badanego leku
5. Rekordowy czas trwania wentylacji mechanicznej
6. Rekordowa długość pobytu w szpitalu
7. Rekordowa długość pobytu na oddziale intensywnej terapii
8. Zapisz czas trwania i objętość drenażu klatki piersiowej