Ambrisentan im einzelnen Ventrikel

A. Zweck der Studie Der Zweck der Studie ist die Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) von Ambrisentan bei Kindern mit Einzelherzfehlern, die sich einer chirurgischen Palliation nach Fontan (Stadium III) unterziehen. Dies ist eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie. Das primäre Ziel dieser Phase-I/II-Studie ist die Beurteilung der Plasma-PK, Sicherheit und PD von oral verabreichtem Ambrisentan bei Kindern mit chirurgisch gelinderten Einzelherzfehlern. Ein sekundäres Ziel wird es sein, zu beurteilen, ob Ambrisentan die postoperativen Ergebnisse verbessert, einschließlich Menge und Dauer der Thoraxdrainage und Dauer des Krankenhausaufenthalts.

B. Hintergrund und Bedeutung Komplexe angeborene Herzfehler, die mit einer Unterentwicklung eines Ventrikels einhergehen, machen etwa 8 % der angeborenen Herzfehler mit einer Geburtsinzidenz von 4–8/10000 Lebendgeburten aus. Diese Einzelventrikelläsionen sind mit einer hohen Morbidität und 5-Jahres-Sterblichkeitsraten verbunden, die sich 50 % nähern. Die stufenweise chirurgische Palliation leitet den venösen Rückfluss direkt in die Lunge, so dass der Lungenblutfluss ohne die Hilfe einer Pumpkammer erfolgt. Das letzte Stadium der Operation (Stadium III - das Fontan-Verfahren) beinhaltet einen Blutfluss aus der unteren Kavale direkt in die Lungenarterien. Folglich stehen der pulmonale Blutfluss und das Herzzeitvolumen in direktem Zusammenhang mit dem pulmonalen Gefäßwiderstand und der ventrikulären Funktion. Die Einschränkungen der chirurgischen Linderung einzelner Ventrikel führen häufig zu einem verlängerten postoperativen Verlauf, wobei Pleuraergüsse ein besonderes Problem darstellen. Es gibt auch anhaltende langfristige Attrition. Ein erhöhter pulmonalvaskulärer Widerstand und eine beeinträchtigte systemische Ventrikelfunktion sind wichtige Risikofaktoren für ein frühes und spätes Versagen der Single-Ventrikel-Palliation.

Ambrisentan ist ein Endothelinrezeptorantagonist, der die pulmonale und möglicherweise systemische Endothelfunktion verbessert. Ambrisentan ist für die Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie bei Erwachsenen zugelassen und wird off-label zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie bei Kindern angewendet. Kinder mit Einzelventrikel-Herzfehlern weisen sowohl eine pulmonale als auch eine systemische endotheliale Dysfunktion auf und können von einer Behandlung mit diesem Medikament profitieren. Allerdings wurden die Pharmakokinetik und die hämodynamische Wirksamkeit von Ambrisentan bei Patienten mit nur einem Ventrikel nicht untersucht. Der am weitesten verbreitete alternative Wirkstoff, Sildenafil, wurde kürzlich mit einer erhöhten Sterblichkeit bei Kindern in Verbindung gebracht. Es gibt jetzt eine Sicherheitswarnung der Food and Drug Administration (FDA) gegen die Verwendung von Sildenafil bei Kindern. Die Prüfärzte haben zuvor hämodynamische Vorteile der Anwendung von Sildenafil bei diesen Patienten gezeigt, aber Ambrisentan ist ein potenziell sichereres Mittel. Daher würde diese Studie einen ungedeckten Bedarf decken, um die Dosierung zu steuern und die Wirksamkeit von Ambrisentan in dieser gefährdeten Population zu bewerten.

C. Design und Verfahren

Dies ist eine monozentrische, randomisierte, verblindete PK-Studie zu Ambrisentan bei Kindern im Alter von ≥ 24 Monaten und ≤ 120 Monaten mit Anatomie eines einzelnen Ventrikels. Es werden bis zu 20 Fächer eingeschrieben sein; 16 erhalten Ambrisentan und 4 erhalten Placebo. Eine kleine Placebo-Kontrollgruppe ist gerechtfertigt, um sicherzustellen, dass jeglicher Behandlungseffekt nicht das Ergebnis einer postoperativen Verbesserung ist. Die Patienten werden zum Zeitpunkt ihrer routinemäßig geplanten Fontan-Operation aufgenommen.

Anfangsdosis: Orales Ambrisentan 2,5–5 mg, Einzeldosis, einmal täglich (die Verabreichung einer Magensonde oder Gastrostomiesonde wird nur in Betracht gezogen, wenn bereits eine Magensonde oder Gastrostomiesonde als Teil der routinemäßigen postoperativen Versorgung vorhanden ist). Die Probanden werden randomisiert nach Investigational Drug Services (IDS) zu Placebo (n=4) oder oralem Ambrisentan (n=16) unter Verwendung von permutierten Blöcken. Die Probanden erhalten je nach ihrer Fähigkeit, eine Tablette zu schlucken, entweder eine Suspension zum Einnehmen (2,5 oder 5 mg) oder eine 5-mg-Tablette. Um die Sicherheit zu gewährleisten, erhalten die ersten 5 in die Studie aufgenommenen Probanden (mindestens 4 Wirkstoffe) eine Dosis von 2,5 mg in einer von IDS hergestellten flüssigen Suspension. Nach Aufnahme dieser Probanden führen die Prüfärzte eine vorläufige PK-/Sicherheitsanalyse durch und bewerten die Ambrisentan-Exposition. Wenn das Medikament gut vertragen wird (keine unerwünschten Ereignisse Grad III oder höher) und die Exposition geringer ist als die angestrebte Exposition von 500–800 ng/ml, dann können die Prüfärzte die Dosis auf 5 mg/dl erhöhen, die per Tablette bei denjenigen verabreicht wird, die in der Lage sind, a einzunehmen Tablette oder Suspension für alle anderen. Wenn die Arzneimittelexposition weniger als 100 ng/ml beträgt, nehmen die Prüfärzte zusätzliche Studienteilnehmer auf, um sicherzustellen, dass mindestens 16 Studienteilnehmer eine angemessene Arzneimittelexposition erreichen. Wenn die Arzneimittelexposition im Zielbereich liegt, werden die Prüfärzte weiterhin Studienteilnehmer aufnehmen, um die 2,5-mg-Suspension zu erhalten.

Die Gesamtstudiendauer wird voraussichtlich etwa 24 Monate für die Aufnahme von bis zu 20 Probanden betragen. Die Studienteilnehmer bleiben bis 1 Monat nach der Entlassung nach einem chirurgischen Eingriff im Stadium III oder 6 Monate in der Studie – je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist. Die Probanden werden vor, während und unmittelbar nach der Operation und nach der Entlassung aus dem Krankenhaus routinemäßig betreut. Die Ermittler erfassen alle unerwünschten Ereignisse im Krankenhaus und tabellieren sie nach Organsystemen. Einen Monat nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments (Dosis Nr. 3) werden die Prüfärzte die Patienten telefonisch kontaktieren oder persönlich beurteilen, ob sie im Krankenhaus bleiben.

Die Plasma-PK wird anhand eines begrenzten Stichprobenplans bewertet. Eine vorläufige Sicherheits- und PK-Analyse wird durchgeführt, nachdem 5 Probanden aufgenommen wurden. Die PK von Ambrisentan wird evaluiert und die Dosierung kann angepasst werden, um Spiegel zu erreichen, die mit denen übereinstimmen, die in der Literatur für Erwachsene und Kinder berichtet werden.

D. Studieninterventionen:

Baseline-/Pre-Dosis-Beurteilung

Nachdem der Elternteil oder der gesetzlich bevollmächtigte Vertreter die vom Internal Review Board (IRB) genehmigte Einverständniserklärung unterzeichnet hat und nachdem festgestellt wurde, dass der Patient alle Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllt, werden die folgenden Bewertungen durchgeführt und im Fallbericht festgehalten Formular (CRF):

1. Grundlegende Demografie, Krankengeschichte und medizinische Grundbedingungen.
2. Körperliche Untersuchung.

3. Präoperative Laborbeurteilung (im Rahmen der üblichen klinischen Versorgung zur präoperativen Beurteilung erhalten):

   1. Hämatologie: Hämatokrit, Hämoglobin, Leukozytenzahl mit Differential, Thrombozytenzahl.
   2. Serumchemie: Kreatinin, Blut-Harnstoff-Stickstoff, Natrium, Kalium, Calcium.
   3. Leberfunktionstests: Aspartat-Transaminase (AST), Alanin-Transaminase (ALT), alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin, konjugiertes Bilirubin, Serumalbumin.

Studienverfahren

1. Notieren Sie die Start- und Endzeit der Ambrisentan-Gabe und aller Begleitmedikamente.

2. Hämodynamische Bewertung, die vor Beginn der Studienmedikation und 0–1, 1–6, 18–30 und 40–60 Stunden nach der Verabreichung der ersten Ambrisentan-Dosis durchgeführt wird (Blutproben werden nur entnommen, wenn zentrale Überwachungslinien bestehen bleiben oder dies möglich ist). zeitgesteuert mit einer routinemäßigen Laborentnahme)

   1. Notieren Sie Fontan, gemeinsamen atrialen und systemischen arteriellen Druck von bestehenden zentralen Linien, die als Teil der routinemäßigen postoperativen Versorgung gelegt werden.
   2. Sammeln Sie Studienlabore (übereinstimmend mit geplanten PK-Werten – siehe unten):

   ich. Plasmaproben für Biomarker (Endothelin 1 [ET1], brain natriuretic peptide [BNP]).

   C. Zeichnen Sie die Sauerstoffsättigung aus routinemäßig gesammelten arteriellen und venösen Blutgasen auf.

   D. Führen Sie ein Studien-Echokardiogramm zu Studienbeginn und zu einem Zeitpunkt in den folgenden 72 Stunden mindestens 2 Stunden nach der Verabreichung von Ambrisentan durch.

3. PK-Blutproben (500 µl, bis zu 7 pro Patient) und Druckmessungen werden zu Studienbeginn und nach 1–2, 3–4, 5–6, 8–12, 12–16, 24 und 48–84 Stunden durchgeführt postinitiale Medikamentenverabreichung.
4. Unerwünschte Ereignisse werden während und für 1 Monat nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments erfasst. Die Ergebnisse werden nach Organsystem tabelliert.
5. Die körperliche Untersuchung wird innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung des Studienmedikaments und einmal täglich während der Studieneinschreibung durchgeführt.
6. Notieren Sie alle UEs und SUEs.
7. Notieren Sie alle Begleitmedikationen, die 24 Stunden nach Verabreichung des Studienmedikaments verabreicht wurden.
8. Aus den Proben, die innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung von Ambrisentan entnommen wurden, werden vom klinischen Labor bis zu 4 Auffangproben entnommen. Aufgefangene Proben sind übrig gebliebene heparinisierte Plasmaproben dieser Kinder, die vor der Entsorgung aus dem klinischen Labor entnommen werden.

PK-Probenahme Es wird ein begrenztes PK-Probenahmeschema angewendet, sodass nicht mehr als 3500 μl (7 Proben, 500 μl pro Probe) Blut entnommen werden.

Krankenhausaufenthaltsverfahren

1. Jedes der folgenden klinischen Labors, das während der Studie als Standard durchgeführt wurde, wird aufgezeichnet. Die Prüfärzte verwenden die Laborwerte, die der Studiendosis am nächsten kommen, wenn mehrere Tests durchgeführt wurden.

   1. Hämatologie: Hämatokrit, Hämoglobin, Leukozytenzahl mit Differential, Thrombozytenzahl
   2. Serumchemie: Kreatinin, Blut-Harnstoff-Stickstoff, Natrium, Kalium, Calcium
   3. Leberfunktionstests: Aspartat-Transaminase (AST), Alanin-Transaminase (ALT), alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin, konjugiertes Bilirubin
2. Während des postoperativen Krankenhausaufenthalts wird täglich eine körperliche Untersuchung durchgeführt.
3. Notieren Sie alle unerwünschten Ereignisse (AEs) für 24 Stunden nach der letzten Dosis des Studienmedikaments
4. Notieren Sie alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAE) für einen Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments
5. Notieren Sie die Dauer der mechanischen Beatmung
6. Aufzeichnung der Krankenhausaufenthaltsdauer
7. Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation erfassen
8. Notieren Sie Dauer und Volumen der Thoraxdrainage