Ambrisentan dans un seul ventricule

A. Objectif de l'étude L'objectif de l'étude est d'évaluer l'innocuité, la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamique (PD) de l'ambrisentan chez les enfants atteints d'insuffisance cardiaque monoventriculaire qui subissent une palliation chirurgicale de Fontan (stade III). Il s'agit d'une étude en double aveugle contrôlée par placebo. L'objectif principal de cette étude de phase I/II est d'évaluer la pharmacocinétique plasmatique, l'innocuité et la PD de l'ambrisentan oral chez les enfants atteints d'insuffisance cardiaque monoventriculaire palliée chirurgicalement. Un objectif secondaire sera d'évaluer si l'ambrisentan améliore les résultats postopératoires, y compris la quantité et la durée du drainage du drain thoracique et la durée du séjour à l'hôpital.

B. Contexte et signification Les malformations cardiaques congénitales complexes associées au sous-développement d'un ventricule représentent environ 8 % des cardiopathies congénitales avec une incidence à la naissance de 4 à 8/10 000 naissances vivantes. Ces lésions d'un seul ventricule sont associées à une morbidité élevée et à des taux de mortalité à 5 ans qui approchent les 50 %. La palliation chirurgicale étagée dirige le flux sanguin veineux de retour directement dans les poumons afin que le flux sanguin pulmonaire se produise sans l'aide d'une chambre de pompage. La dernière étape de la chirurgie (étape III - la procédure de Fontan) incorpore le flux sanguin cave inférieur directement dans les artères pulmonaires. Par conséquent, le débit sanguin pulmonaire et le débit cardiaque sont directement liés à la résistance vasculaire pulmonaire et à la fonction ventriculaire. Les limites des soins palliatifs chirurgicaux à ventricule unique entraînent souvent une évolution postopératoire prolongée, les épanchements pleuraux étant particulièrement préoccupants. Il y a aussi une attrition continue à long terme. Une résistance vasculaire pulmonaire élevée et une altération de la fonction ventriculaire systémique sont des facteurs de risque importants d'échec précoce et tardif de la palliation ventriculaire unique.

L'ambrisentan est un antagoniste des récepteurs de l'endothéline qui améliore la fonction endothéliale pulmonaire et éventuellement systémique. L'ambrisentan est approuvé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire chez l'adulte et est utilisé hors AMM pour le traitement de l'hypertension pulmonaire chez l'enfant. Les enfants atteints d'insuffisance cardiaque ventriculaire unique présentent à la fois un dysfonctionnement endothélial pulmonaire et systémique et peuvent bénéficier d'un traitement avec ce médicament. Cependant, la pharmacocinétique et l'efficacité hémodynamique de l'ambrisentan n'ont pas été étudiées chez les patients ventriculaires uniques. L'agent alternatif le plus largement utilisé, le sildénafil, a récemment été associé à une augmentation de la mortalité chez les enfants. Il existe maintenant un avertissement de sécurité de la Food and Drug Administration (FDA) contre l'utilisation du sildénafil chez les enfants. Les chercheurs ont déjà démontré des avantages hémodynamiques avec l'utilisation du sildénafil chez ces patients, mais l'ambrisentan est un agent potentiellement plus sûr. Par conséquent, cette étude répondrait à un besoin non satisfait de guider le dosage et d'évaluer l'efficacité de l'ambrisentan dans cette population vulnérable.

C. Conception et procédures

Il s'agit d'une étude pharmacocinétique monocentrique, randomisée et en aveugle sur l'ambrisentan chez les enfants âgés de ≥ 24 mois et ≤ 120 mois présentant une anatomie ventriculaire unique. Il y aura jusqu'à 20 sujets inscrits; 16 recevront de l'ambrisentan et 4 recevront un placebo. Un petit groupe témoin placebo est justifié pour s'assurer que tout effet du traitement n'est pas le résultat d'une amélioration postopératoire. Les patients seront inscrits au moment de leur chirurgie de Fontan systématiquement programmée.

Dose initiale : Ambrisentan par voie orale 2,5 à 5 mg, dose unique, une fois par jour (l'administration d'une sonde nasogastrique et de gastrostomie ne sera envisagée que lorsqu'une sonde nasogastrique ou de gastrostomie est déjà en place dans le cadre des soins postopératoires de routine). Les sujets seront randomisés par Investigational Drug Services (IDS) à un placebo (n = 4) ou à l'ambrisentan oral (n = 16) en utilisant des blocs permutés. Les sujets recevront soit une suspension buvable (2,5 ou 5 mg) soit un comprimé de 5 mg en fonction de leur capacité à avaler un comprimé. Pour commencer à garantir la sécurité, les 5 premiers sujets inscrits à l'étude (au moins 4 médicaments actifs) recevront une dose de 2,5 mg dans une suspension liquide préparée par IDS. Après le recrutement de ces sujets, les investigateurs effectueront une analyse PK/innocuité préliminaire et évalueront l'exposition à l'ambrisentan. Si le médicament est bien toléré (pas d'effets indésirables de grade III ou supérieur) et que l'exposition est inférieure à l'exposition cible de 500 à 800 ng/mL, les investigateurs peuvent alors augmenter la dose à 5 mg/dL administrée par comprimé chez les personnes capables de prendre un comprimé ou suspension pour tous les autres. Si l'exposition au médicament est inférieure à 100 ng/mL, les investigateurs recruteront des sujets supplémentaires pour s'assurer qu'au moins 16 sujets obtiennent une exposition adéquate au médicament. Si l'exposition au médicament se situe dans la plage cible, les enquêteurs continueront à recruter des sujets d'étude pour recevoir la suspension de 2,5 mg.

La durée totale de l'étude devrait être d'environ 24 mois pour le recrutement d'un maximum de 20 sujets. Les participants à l'étude resteront dans l'étude jusqu'à 1 mois après leur sortie suite à une intervention chirurgicale de stade III ou pendant 6 mois, selon la période la plus courte. Les sujets recevront des soins de routine avant, pendant et immédiatement après la chirurgie et après la sortie de l'hôpital. Les enquêteurs enregistreront tous les événements indésirables survenus à l'hôpital et les classeront par système d'organes. Un mois après la dernière administration du médicament à l'étude (dose #3), les investigateurs contacteront les patients par téléphone ou évalueront en personne s'ils restent hospitalisés.

La PK plasmatique sera évaluée à l'aide d'un schéma d'échantillonnage limité. Une analyse préliminaire de sécurité et PK sera effectuée après l'inscription de 5 sujets. Ambrisentan PK sera évalué et la posologie pourra être ajustée pour atteindre des niveaux compatibles avec ceux rapportés dans la littérature adulte et pédiatrique.

D. Interventions de l'étude :

Évaluation de base/pré-dose

Une fois que le parent ou le représentant légalement autorisé a signé le formulaire de consentement éclairé approuvé par la commission d'examen interne (IRB), et après qu'il a été déterminé que le patient satisfait à tous les critères d'inclusion et d'exclusion, les évaluations suivantes seront effectuées et enregistrées dans le rapport de cas formulaire (CRF) :

1. Données démographiques de base, antécédents médicaux et conditions médicales de base.
2. Examen physique.

3. Bilan préopératoire en laboratoire (obtenu dans le cadre des soins cliniques habituels pour le bilan préopératoire :

   1. Hématologie : hématocrite, hémoglobine, numération leucocytaire avec différentiel, numération plaquettaire.
   2. Chimie sérique : créatinine, azote uréique du sang, sodium, potassium, calcium.
   3. Tests de la fonction hépatique : aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT), phosphatase alcaline, bilirubine totale, bilirubine conjuguée, albumine sérique.

Procédures d'étude

1. Notez l'heure de début et de fin de l'administration d'ambrisentan et de tous les médicaments concomitants.

2. Évaluation hémodynamique effectuée avant le début du médicament à l'étude et à 0-1, 1-6, 18-30 et 40-60 heures après l'administration de la première dose d'ambrisentan (les échantillons de sang ne seront prélevés que s'il reste des lignes de surveillance centrales ou si elles peuvent être chronométré avec une collecte de laboratoire de routine)

   1. Enregistrez les pressions artérielles Fontan, auriculaires communes et systémiques des lignes centrales existantes qui sont placées dans le cadre des soins postopératoires de routine.
   2. Recueillir des laboratoires d'étude (coïncidant avec les niveaux PK prévus - voir ci-dessous) :

   je. échantillons de plasma pour les biomarqueurs (endothéline 1 [ET1], peptide natriurétique cérébral [BNP]).

   c. Enregistrer la saturation en oxygène des gaz sanguins artériels et veineux régulièrement collectés.

   d. Effectuer l'échocardiogramme de l'étude au départ et à un moment donné dans les 72 heures suivantes au moins 2 heures après l'administration d'ambrisentan.

3. Des échantillons de sang PK (500 µL, jusqu'à 7 par patient) et des mesures de pression seront obtenus au départ et à 1-2, 3-4, 5-6, 8-12, 12-16, 24 et 48-84 heures après l'administration initiale du médicament.
4. Les événements indésirables seront collectés pendant et pendant 1 mois après la dernière administration du médicament à l'étude. Les résultats seront compilés par système d'organes.
5. L'examen physique sera effectué dans les 24 heures suivant l'administration du médicament à l'étude et une fois par jour pendant l'inscription à l'étude.
6. Enregistrez tous les EI et SAE.
7. Enregistrez tous les médicaments concomitants administrés 24 heures après l'administration du médicament à l'étude.
8. Jusqu'à 4 échantillons de récupération seront obtenus du laboratoire clinique à partir d'échantillons prélevés dans les 24 heures suivant l'administration d'ambrisentan. Les échantillons récupérés sont laissés sur les échantillons de plasma hépariné de ces enfants qui sont prélevés au laboratoire clinique avant d'être jetés.

Échantillonnage PK Un schéma d'échantillonnage PK limité sera utilisé de manière à ne pas obtenir plus de 3 500 μl (7 échantillons, 500 μl par échantillon) de sang.

Procédures d'hospitalisation

1. L'un des laboratoires cliniques suivants effectués comme norme de soins au cours de l'étude sera enregistré. Les enquêteurs utiliseront les valeurs de laboratoire les plus proches de la dose d'étude s'il y a eu plusieurs tests.

   1. Hématologie : hématocrite, hémoglobine, numération leucocytaire avec différentiel, numération plaquettaire
   2. Chimie sérique : créatinine, azote uréique du sang, sodium, potassium, calcium
   3. Tests de la fonction hépatique : aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT), phosphatase alcaline, bilirubine totale, bilirubine conjuguée
2. L'examen physique sera effectué quotidiennement pendant l'hospitalisation post-opératoire.
3. Enregistrer tous les événements indésirables (EI) pendant 24 heures après la dernière dose du médicament à l'étude
4. Enregistrer tous les événements indésirables graves (EIG) pendant 1 mois après la dernière dose du médicament à l'étude
5. Enregistrer la durée de la ventilation mécanique
6. Enregistrer la durée du séjour à l'hôpital
7. Enregistrer la durée du séjour en unité de soins intensifs
8. Enregistrer la durée et le volume du drainage du drain thoracique