Ambrisentan nel ventricolo singolo

A. Scopo dello studio Lo scopo dello studio è valutare la sicurezza, la farmacocinetica (PK) e la farmacodinamica (PD) di ambrisentan in bambini con difetti cardiaci del ventricolo singolo sottoposti a palliativo chirurgico di Fontan (stadio III). Questo è uno studio in doppio cieco, controllato con placebo. L'obiettivo primario di questo studio di Fase I/II è valutare la PK plasmatica, la sicurezza e la PD di ambrisentan orale in bambini con difetti cardiaci del ventricolo singolo trattati chirurgicamente. Un obiettivo secondario sarà valutare se ambrisentan migliora gli esiti post-operatori, inclusa la quantità e la durata del drenaggio del tubo toracico e la durata della degenza ospedaliera.

B. Contesto e significato Le cardiopatie congenite complesse associate al sottosviluppo di un ventricolo rappresentano circa l'8% delle cardiopatie congenite con un'incidenza alla nascita di 4-8/10000 nati vivi. Queste lesioni del ventricolo singolo sono associate ad alta morbilità e tassi di mortalità a 5 anni che si avvicinano al 50%. La palliazione chirurgica a stadi dirige il flusso sanguigno venoso di ritorno direttamente nei polmoni in modo che il flusso sanguigno polmonare avvenga senza l'ausilio di una camera di pompaggio. La fase finale della chirurgia (fase III - la procedura di Fontan) incorpora il flusso sanguigno cavale inferiore direttamente nelle arterie polmonari. Di conseguenza, il flusso sanguigno polmonare e la gittata cardiaca sono direttamente correlati alla resistenza vascolare polmonare e alla funzione ventricolare. I limiti della palliazione chirurgica del ventricolo singolo spesso si traducono in un prolungato decorso post-operatorio con versamenti pleurici particolarmente preoccupanti. C'è anche un continuo logoramento a lungo termine. L'elevata resistenza vascolare polmonare e la funzione ventricolare sistemica compromessa sono fattori di rischio importanti per il fallimento precoce e tardivo della palliazione del ventricolo singolo.

Ambrisentan è un antagonista del recettore dell'endotelina che migliora la funzione endoteliale polmonare e possibilmente sistemica. Ambrisentan è approvato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare negli adulti ed è usato off-label per il trattamento dell'ipertensione polmonare nei bambini. I bambini con difetti cardiaci del ventricolo singolo dimostrano disfunzione endoteliale sia polmonare che sistemica e possono trarre beneficio dal trattamento con questo farmaco. Tuttavia la farmacocinetica e l'efficacia emodinamica di ambrisentan non sono state studiate nei pazienti con ventricolo singolo. L'agente alternativo più utilizzato, il sildenafil, è stato recentemente associato a un aumento della mortalità nei bambini. Ora esiste un avviso di sicurezza della Food and Drug Administration (FDA) contro l'uso del sildenafil nei bambini. I ricercatori hanno precedentemente dimostrato benefici emodinamici con l'uso del sildenafil in questi pazienti, ma l'ambrisentan è un agente potenzialmente più sicuro. Pertanto questo studio soddisferebbe un'esigenza insoddisfatta di guidare il dosaggio e valutare l'efficacia di ambrisentan in questa popolazione vulnerabile.

C. Progettazione e procedure

Questo è uno studio farmacocinetico monocentrico, randomizzato, in cieco su ambrisentan in bambini di età ≥ 24 mesi e ≤ 120 mesi con anatomia a ventricolo singolo. Ci saranno fino a 20 soggetti iscritti; 16 riceveranno ambrisentan e 4 riceveranno placebo. Un piccolo gruppo di controllo con placebo è giustificato per garantire che qualsiasi effetto del trattamento non sia il risultato di un miglioramento post-operatorio. I pazienti saranno arruolati al momento del loro intervento chirurgico di Fontan programmato di routine.

Dose iniziale: ambrisentan orale 2,5 - 5 mg, dose singola, una volta al giorno (la somministrazione di sondino nasogastrico e gastrostomico sarà presa in considerazione solo quando un sondino nasogastrico o gastrostomico è già in posizione come parte delle cure postoperatorie di routine). I soggetti saranno randomizzati in base a Investigational Drug Services (IDS) a placebo (n=4) o ambrisentan orale (n=16) utilizzando blocchi permutati. I soggetti riceveranno una sospensione orale (2,5 o 5 mg) o una compressa da 5 mg a seconda della loro capacità di deglutire una compressa. Per iniziare a garantire la sicurezza, i primi 5 soggetti arruolati nello studio (almeno 4 farmaci attivi) riceveranno una dose di 2,5 mg in una sospensione liquida preparata da IDS. Dopo l'arruolamento di questi soggetti, gli investigatori eseguiranno un'analisi PK/sicurezza preliminare e valuteranno l'esposizione ad ambrisentan. Se il farmaco è ben tollerato (nessun evento avverso di grado III o superiore) e l'esposizione è inferiore all'esposizione target di 500-800 ng/mL, allora i ricercatori possono aumentare la dose a 5 mg/dL fornita tramite compressa in quelli in grado di assumere un compressa o sospensione per tutti gli altri. Se l'esposizione al farmaco è inferiore a 100 ng/mL, gli investigatori arruoleranno ulteriori soggetti dello studio per garantire che almeno 16 soggetti dello studio raggiungano un'adeguata esposizione al farmaco. Se l'esposizione al farmaco rientra nell'intervallo target, i ricercatori continueranno ad arruolare i soggetti dello studio per ricevere la sospensione da 2,5 mg.

La durata totale dello studio dovrebbe essere di circa 24 mesi per l'arruolamento di un massimo di 20 soggetti. I partecipanti allo studio rimarranno nello studio fino a 1 mese dopo la dimissione a seguito dell'intervento chirurgico di stadio III o per 6 mesi, a seconda di quale sia il periodo più breve. I soggetti riceveranno cure di routine prima, durante e immediatamente dopo l'intervento chirurgico e dopo la dimissione dall'ospedale. Gli investigatori registreranno tutti gli eventi avversi in ospedale e tabuleranno per sistema di organi. Un mese dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio (dose n. 3), i ricercatori contatteranno i pazienti per telefono o valuteranno di persona se rimangono ricoverati in ospedale.

La PK plasmatica sarà valutata utilizzando uno schema di campionamento limitato. Un'analisi preliminare di sicurezza e farmacocinetica verrà eseguita dopo l'arruolamento di 5 soggetti. Ambrisentan PK sarà valutato e il dosaggio può essere aggiustato per raggiungere livelli coerenti con quelli riportati nella letteratura per adulti e pediatrica.

D. Interventi di studio:

Valutazione basale/pre-dose

Dopo che il genitore o il rappresentante legalmente autorizzato ha firmato il modulo di consenso informato approvato dall'Internal Review Board (IRB) e dopo che è stato stabilito che il paziente soddisfa tutti i criteri di inclusione ed esclusione, le seguenti valutazioni saranno eseguite e registrate nel case report modulo (CRF):

1. Dati demografici di base, anamnesi e condizioni mediche di base.
2. Esame fisico.

3. Valutazione di laboratorio preoperatoria (ottenuta come parte della normale assistenza clinica per la valutazione preoperatoria:

   1. Ematologia: ematocrito, emoglobina, conta leucocitaria con differenziale, conta piastrinica.
   2. Chimica del siero: creatinina, azoto ureico, sodio, potassio, calcio.
   3. Test di funzionalità epatica: aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT), fosfatasi alcalina, bilirubina totale, bilirubina coniugata, albumina sierica.

Procedure di studio

1. Registrare l'ora di inizio e fine della somministrazione di ambrisentan e di tutti i farmaci concomitanti.

2. Valutazione emodinamica eseguita prima dell'inizio del farmaco in studio e a 0-1,1-6,18-30 e 40-60 ore dopo la somministrazione della prima dose di ambrisentan (i campioni di sangue verranno raccolti solo se rimangono linee di monitoraggio centrale o se possono essere cronometrato con una raccolta di laboratorio di routine)

   1. Registrare le pressioni arteriose di Fontan, atriale comune e sistemica dalle linee centrali esistenti che vengono posizionate come parte delle cure postoperatorie di routine.
   2. Raccogli i laboratori di studio (coincidente con i livelli PK programmati - vedi sotto):

   io. campioni di plasma per biomarcatori (endotelina 1 [ET1], peptide natriuretico cerebrale [BNP]).

   C. Registrare la saturazione di ossigeno dai gas del sangue arterioso e venoso raccolti regolarmente.

   D. Eseguire l'ecocardiogramma di studio al basale e ad un certo punto nelle successive 72 ore almeno 2 ore dopo la somministrazione di ambrisentan.

3. I campioni di sangue PK (500 µL, fino a 7 per paziente) e le misurazioni della pressione saranno ottenuti al basale e a 1-2, 3-4, 5-6, 8-12, 12-16, 24 e 48-84 ore post-iniziale somministrazione del farmaco.
4. Gli eventi avversi verranno raccolti durante e per 1 mese dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. I risultati saranno tabulati per sistema di organi.
5. L'esame fisico verrà eseguito entro 24 ore dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio e una volta al giorno durante l'arruolamento nello studio.
6. Registra tutti gli AE e gli SAE.
7. Registrare tutti i farmaci concomitanti somministrati 24 ore dopo la somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
8. Dal laboratorio clinico verranno prelevati fino a 4 campioni di scavenge da campioni raccolti nelle 24 ore successive alla somministrazione di ambrisentan. I campioni recuperati vengono lasciati su campioni di plasma eparinizzato di questi bambini che vengono raccolti dal laboratorio clinico prima dell'eliminazione.

Campionamento PK Verrà impiegato uno schema di campionamento PK limitato in modo tale da ottenere non più di 3500 μl (7 campioni, 500 μl per campione) di sangue.

Procedure di ricovero

1. Verrà registrato uno qualsiasi dei seguenti laboratori clinici eseguiti come standard di cura durante lo studio. Gli investigatori useranno i valori di laboratorio più vicini alla dose dello studio se ci sono stati più test.

   1. Ematologia: ematocrito, emoglobina, conta leucocitaria con differenziale, conta piastrinica
   2. Chimica del siero: creatinina, azoto ureico, sodio, potassio, calcio
   3. Test di funzionalità epatica: aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT), fosfatasi alcalina, bilirubina totale, bilirubina coniugata
2. L'esame obiettivo verrà eseguito quotidianamente durante il ricovero post-operatorio.
3. Registrare tutti gli eventi avversi (AE) per 24 ore dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
4. Registrare tutti gli eventi avversi gravi (SAE) per 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco in studio
5. Registrare la durata della ventilazione meccanica
6. Registrare la durata della degenza in ospedale
7. Registrare la durata della degenza in unità di terapia intensiva
8. Registrare la durata e il volume del drenaggio del tubo toracico