Fáze I studie se selektivním inhibitorem jaderného exportu, KPT-330, v relapsu dětství ALL a AML

Kritéria pro zařazení:

• Věk: Pacientovi musí být ≥ 12 měsíců (365 dní) a ≤ 21 let.

• Histologicky potvrzená diagnóza relabující nebo refrakterní ALL (včetně Burkittovy leukémie), AML, smíšené leukémie, bifenotypové leukémie nebo chronické myeloidní leukémie (CML) v blastické krizi.

  • Refrakterní onemocnění definované jako: Přetrvávající onemocnění po alespoň dvou indukčních cyklech.
  • Recidivující onemocnění: Druhý nebo následující relaps, jakýkoli relaps refrakterní na záchrannou chemoterapii
• Subjekty musí mít kostní dřeň s ≥ 5 % blastů (M2 nebo M3 dřeň) definitivně identifikovaných buď na aspirátu kostní dřeně nebo vzorku biopsie, jak bylo hodnoceno morfologií, imunohistochemickými studiemi, průtokovou cytometrií, karyotypem, cytogenetickým testováním, jako je fluorescenční hybridizace in situ ( FISH) nebo jiné molekulární studie.
• Subjekt by neměl prospěch z další cytotoxické chemoterapie, jak určil ošetřující lékař.
• Vhodné jsou pacienti s onemocněním CNS 1 nebo CNS 2. Pacienti s izolovaným relapsem CNS nebo onemocněním CNS 3 nejsou vhodní. Viz část 11.1.3 pro definice stavu onemocnění CNS a interpretaci traumatických lumbálních punkcí.

• Pacienti se před vstupem do této studie musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie a musí splňovat všechna následující kritéria:

  • Myelosupresivní chemoterapie: Od ukončení myelosupresivní terapie musí uplynout 14 dní. Jednotlivci mohli během 14 dnů bez „vymývacího“ období dostat některý z následujících léků:

    • Standardní udržovací léčba (vinkristin, 6MP, kortikosteroidy, nízká dávka metotrexátu)
    • Hydroxymočovina
    • Intratekální chemoterapie s methotrexátem, hydrokortisonem a/nebo cytarabinem.

  • Radiační terapie (XRT):

    • Celkové ozáření těla (TBI) nebo kraniospinální radiační terapie: Musí být dokončeno více než 90 dní od vstupu do studie
    • Paliativní XRT: XRT pro chloromas nevyžaduje vymývací období.
  • Biologické (antineoplastické činidlo): Nejméně 7 dní po poslední dávce biologického činidla. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Délku tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie.
  • Imunoterapie: Nejméně 6 týdnů po ukončení jakéhokoli typu imunoterapie, např. nádorové vakcíny a T-buňky chimérického antigenního receptoru.
  • Monoklonální protilátky: Minimálně 3 poločasy rozpadu protilátky po poslední dávce monoklonální protilátky. (Viz tabulku na domovské stránce DVL se seznamem poločasů monoklonálních protilátek: https://members.childrensoncologygroup.

• Stav výkonu:

  -- Lansky ≥ 50 pro jednotlivce ve věku 18 měsíců - ≤ 16 let; Karnofsky > 50 % pro jednotlivce ve věku 17–21 let (viz příloha I).

• Přiměřená funkce orgánů definovaná takto:

  • Přímý bilirubin ≤ 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu (ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3X institucionální ULN
  • Kreatinin pod ústavní ULN nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pro subjekty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
  • Echokardiogram musí mít zkracovací frakci nebo ejekční frakci větší, než je ústavní dolní hranice normálu pro věk a pohlaví. Echokardiogram musí být proveden, pokud pacient nedostává kardiotropní léky (např. presory nebo přípravky snižující afterload).
• Saturace kyslíkem přes 90 % pulzní oxymetrií bez podávání doplňkového kyslíku.
• U pacientek ve fertilním věku musí být před zařazením potvrzen negativní těhotenský test v moči nebo séru.
• Pacientky s kojenci musí souhlasit s tím, že nebudou kojit své děti během této studie.
• Účinky KPT-330 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že mnoho chemoterapeutických látek je teratogenních, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost účastníka (nebo rodiče/zákonného zástupce nezletilých účastníků) porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení: Účastníci, kteří při screeningu vykazují některou z následujících podmínek, nebudou způsobilí pro přijetí do studie.

• Neschopnost užívat nebo tolerovat enterální léky
• Jedinci s leukémií CNS 3
• Jedinci s Downovým syndromem

• Pacienti s předchozí transplantací hematopoetických kmenových buněk (HSCT) jsou způsobilí, s výjimkou následujících:

  • Autologní HSCT do 60 dnů od vstupu do studie
  • Alogenní HSCT do 90 dnů od vstupu do studie
  • Důkaz o onemocnění štěpu proti hostiteli (GVHD)
  • Léčba imunosupresivními léky do 14 dnů; jsou však povoleny odvykací nebo stabilní dávky steroidů (musí být ≤ 20 mg/m2/den ekvivalentů prednisonu) a/nebo inhibitorů kalcineurinu.

• Léčba hematopoetickými růstovými faktory (G-CSF):

  • Dlouhodobě působící (např. Neulasta) během 14 dnů před vstupem do studie
  • Krátkodobě působící (např. Neupogen) během 7 dnů před vstupem do studie
• Léčba zkoumanou látkou do 28 dnů od vstupu do studie nebo 3 poločasy, podle toho, co je delší.
• Pacienti budou vyloučeni, pokud existuje plán na podávání neprotokolové chemoterapie, radiační terapie nebo imunoterapie během období studie.
• Jakákoli abnormalita EKG, která by podle názoru hlavního zkoušejícího bránila bezpečné účasti ve studii
• Pacienti refrakterní na transfuze červených krvinek nebo krevních destiček.
• Pacienti, kteří dostávají antikoagulační léčbu, jsou způsobilí, pokud je antikoagulační režim stabilní po dobu > 1 měsíce.
• Pacienti se systémovou plísňovou, bakteriální, virovou nebo jinou infekcí, která vykazuje přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí, aniž by došlo ke zlepšení navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě.
• Pouze pro kohortu s eskalací dávky, známá pozitivita na virus lidské imunodeficience (HIV); základní testování na HIV není vyžadováno. HIV pozitivní pacienti budou způsobilí pro kohortu s expanzí dávky.
• Známá aktivní infekce hepatitidou A, B nebo C; nebo je známo, že je pozitivní na HCV RNA nebo HBsAg (povrchový antigen HBV); základní vyšetření na virovou hepatitidu není vyžadováno.
• Porucha gastrointestinální funkce nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci KPT-330 (např. ulcerózní kolitida, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpce nebo resekce tenkého střeva v anamnéze)
• Jedinci s významným souběžným onemocněním, nemocí, psychiatrickou poruchou nebo sociálním problémem, který by ohrozil bezpečnost pacienta nebo compliance, narušil souhlas, účast ve studii, sledování nebo interpretaci výsledků studie.
• Jedinci s anamnézou jiné malignity (jiné než akutní leukémie) jsou nezpůsobilí s výjimkou následujících okolností: Jedinci jsou způsobilí, pokud je různá malignita v době vstupu do studie v úplné remisi.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože KPT-330 je chemoterapeutická látka s neznámými teratogenními nebo abortivními účinky.
• Jedinci, kteří jsou způsobilí pro alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) podle rozhodnutí ošetřujícího lékaře a mají k dispozici vhodného dárce nebo vhodný zdroj kmenových buněk
• Jedinci, kteří by měli prospěch z další cytotoxické chemoterapie, jak určí ošetřující lékař