Sperimentazione di fase I dell'inibitore selettivo dell'esportazione nucleare, KPT-330, nella LAL infantile recidivante e nella LMA

Criterio di inclusione:

• Età: il paziente deve avere un'età ≥ 12 mesi (365 giorni) e ≤ 21 anni.

• Diagnosi istologicamente confermata di LLA recidivante o refrattaria (compresa la leucemia di Burkitt), LMA, leucemia a linea mista, leucemia bifenotipica o leucemia mieloide cronica (LMC) in crisi blastica.

  • Malattia refrattaria definita come: malattia persistente dopo almeno due cicli di induzione.
  • Malattia recidivante: seconda o successiva recidiva, qualsiasi recidiva refrattaria alla chemioterapia di salvataggio
• I soggetti devono avere un midollo osseo con ≥ 5% di blasti (midollo M2 o M3) definitivamente identificato su un aspirato di midollo osseo o su un campione di biopsia, come valutato da morfologia, studi immunoistochimici, citometria a flusso, cariotipo, test citogenetici come l'ibridazione in situ fluorescente ( FISH) o altri studi molecolari.
• Il soggetto non trarrebbe beneficio dalla chemioterapia citotossica aggiuntiva come stabilito dal medico curante.
• I pazienti con malattia CNS 1 o CNS 2 sono ammissibili. I pazienti con recidiva isolata del sistema nervoso centrale o malattia del sistema nervoso centrale 3 non sono idonei. Fare riferimento alla Sezione 11.1.3 per le definizioni dello stato della malattia del SNC e l'interpretazione delle punture lombari traumatiche.

• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio e soddisfare tutti i seguenti criteri:

  • Chemioterapia mielosoppressiva: devono essere trascorsi 14 giorni dal completamento della terapia mielosoppressiva. Gli individui possono aver ricevuto uno dei seguenti farmaci entro 14 giorni senza un periodo di "wash-out":

    • Terapia di mantenimento standard (vincristina, 6MP, corticosteroidi, metotrexato a basso dosaggio)
    • Idrossiurea
    • Chemioterapia intratecale con metotrexato, idrocortisone e/o citarabina.

  • Radioterapia (XRT):

    • Irradiazione corporea totale (TBI) o radioterapia craniospinale: devono essere stati completati più di 90 giorni dall'ingresso nello studio
    • XRT palliativo: XRT per i cloromi non richiede un periodo di washout.
  • Biologico (agente antineoplastico): almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio.
  • Immunoterapia: almeno 6 settimane dopo il completamento di qualsiasi tipo di immunoterapia, ad es. vaccini tumorali e cellule T del recettore dell'antigene chimerico.
  • Anticorpi monoclonali: almeno 3 emivite dell'anticorpo dopo l'ultima dose di un anticorpo monoclonale. (Vedere la tabella sulla home page di DVL che elenca le emivite degli anticorpi monoclonali: https://members.childrensoncologygroup.

• Lo stato della prestazione:

  -- Lansky ≥ 50 per individui di età compresa tra 18 mesi e ≤ 16 anni; Karnofsky > 50% per individui di età compresa tra 17 e 21 anni (vedi Appendice I).

• Adeguata funzione d'organo definita come segue:

  • Bilirubina diretta ≤1,5 ​​X limite superiore istituzionale della norma (ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3X ULN istituzionale
  • Creatinina al di sotto dell'ULN istituzionale o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 per soggetti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
  • L'ecocardiogramma deve avere una frazione di accorciamento o una frazione di eiezione maggiore del limite inferiore istituzionale del normale per età e sesso. L'ecocardiogramma deve essere ottenuto mentre il paziente non sta ricevendo farmaci cardiotropi (ad es. Pressori o riduttori del postcarico).
• Saturazione di ossigeno superiore al 90% mediante pulsossimetria senza somministrazione di ossigeno supplementare.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo confermato prima dell'arruolamento.
• Le pazienti di sesso femminile con bambini devono accettare di non allattare i loro bambini durante questo studio.
• Gli effetti del KPT-330 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché molti agenti chemioterapici sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
• Capacità del partecipante (o genitore/tutore per i partecipanti minorenni) di comprendere e la volontà di firmare il documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione: i partecipanti che presentano una delle seguenti condizioni allo screening non saranno idonei per l'ammissione allo studio.

• Incapacità di assumere o tollerare farmaci enterali
• Individui con leucemia CNS 3
• Soggetti con sindrome di Down

• I pazienti con precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) sono ammissibili, ad eccezione di quanto segue:

  • HSCT autologo entro 60 giorni dall'ingresso nello studio
  • HSCT allogenico entro 90 giorni dall'ingresso nello studio
  • Evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD)
  • Trattamento con farmaci immunosoppressori entro 14 giorni; tuttavia, sono consentite dosi stabili o di svezzamento di steroidi (devono essere ≤ 20 mg/m2/giorno di equivalenti di prednisone) e/o inibitori della calcineurina.

• Trattamento con fattori di crescita ematopoietici (G-CSF):

  • A lunga durata d'azione (ad es. Neulasta) entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio
  • A breve durata d'azione (ad es. Neupogen) entro 7 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Trattamento con un agente sperimentale entro 28 giorni dall'ingresso nello studio o 3 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
• I pazienti saranno esclusi se esiste un piano per somministrare chemioterapia, radioterapia o immunoterapia non protocollata durante il periodo di studio.
• Qualsiasi anomalia dell'ECG che, a parere del ricercatore principale, precluderebbe la partecipazione sicura allo studio
• Pazienti refrattari alle trasfusioni di globuli rossi o piastrine.
• I pazienti sottoposti a terapia anticoagulante sono eleggibili a condizione che il regime anticoagulante sia stabile da > 1 mese.
• Pazienti con infezioni sistemiche fungine, batteriche, virali o di altro tipo che presentano segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti.
• Solo per la coorte di aumento della dose, positività nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV); non è richiesto il test di base per l'HIV. I pazienti HIV positivi saranno idonei per la coorte di espansione della dose.
• Infezione attiva nota da epatite A, B o C; o noto per essere positivo per HCV RNA o HBsAg (antigene di superficie dell'HBV); non è richiesto il test di base per l'epatite virale.
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di KPT-330 (ad es. colite ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, malassorbimento o anamnesi di resezione dell'intestino tenue)
• Individui con significative malattie concomitanti, malattie, disturbi psichiatrici o problemi sociali che potrebbero compromettere la sicurezza o la compliance del paziente, interferire con il consenso, la partecipazione allo studio, il follow-up o l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Gli individui con una storia di un diverso tumore maligno (diverso dalla leucemia acuta) non sono idonei ad eccezione delle seguenti circostanze: Gli individui sono idonei se il diverso tumore maligno è in completa remissione al momento dell'ingresso nello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché KPT-330 è un agente chemioterapico con effetti teratogeni o abortivi sconosciuti.
• Individui idonei al trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT) come determinato dal medico curante e che dispongono di un donatore idoneo o di una fonte di cellule staminali appropriata disponibile
• Individui che trarrebbero beneficio dalla chemioterapia citotossica aggiuntiva come determinato dal medico curante