Фаза I испытаний селективного ингибитора ядерного экспорта КПТ-330 при рецидивах ОЛЛ и ОМЛ в детстве

Критерии включения:

• Возраст: возраст пациента должен быть ≥ 12 месяцев (365 дней) и ≤ 21 года.

• Гистологически подтвержденный диагноз рецидивирующего или рефрактерного ОЛЛ (включая лейкоз Беркитта), ОМЛ, лейкоза смешанного происхождения, бифенотипического лейкоза или хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ) при бластном кризе.

  • Рефрактерное заболевание определяется как: персистирующее заболевание после как минимум двух индукционных циклов.
  • Рецидив заболевания: второй или последующий рецидив, любой рецидив, не поддающийся спасительной химиотерапии.
• Субъекты должны иметь костный мозг с ≥ 5% бластов (мозг M2 или M3), окончательно идентифицированный либо в аспирате костного мозга, либо в образце биопсии, по оценке морфологии, иммуногистохимических исследований, проточной цитометрии, кариотипа, цитогенетического тестирования, такого как флуоресцентная гибридизация in situ. FISH) или другие молекулярные исследования.
• Субъект не получит пользы от дополнительной цитотоксической химиотерапии, как это определено лечащим врачом.
• Пациенты с заболеванием ЦНС 1 или ЦНС 2 имеют право на участие. Пациенты с изолированным рецидивом ЦНС или заболеванием ЦНС 3 не подходят. См. раздел 11.1.3. для определения статуса заболевания ЦНС и интерпретации травматических люмбальных пункций.

• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование и соответствовать всем следующим критериям:

  • Миелосупрессивная химиотерапия: с момента завершения миелосупрессивной терапии должно пройти 14 дней. Люди могли получить любое из следующих лекарств в течение 14 дней без периода «вымывания»:

    • Стандартная поддерживающая терапия (винкристин, 6MP, кортикостероиды, низкие дозы метотрексата)
    • Гидроксимочевина
    • Интратекальная химиотерапия метотрексатом, гидрокортизоном и/или цитарабином.

  • Лучевая терапия (XRT):

    • Тотальное облучение тела (ЧМТ) или краниоспинальная лучевая терапия: должно быть проведено более чем через 90 дней с момента включения в исследование.
    • Паллиативная XRT: XRT для хлором не требует периода вымывания.
  • Биологический (противоопухолевый агент): по крайней мере, через 7 дней после последней дозы биологического агента. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Продолжительность этого интервала необходимо обсудить с научным руководителем.
  • Иммунотерапия: по крайней мере, через 6 недель после завершения любого типа иммунотерапии, т.е. противоопухолевые вакцины и Т-клетки с химерными антигенными рецепторами.
  • Моноклональные антитела: не менее 3 периодов полураспада антител после последней дозы моноклонального антитела. (См. таблицу на домашней странице DVL с указанием периодов полураспада моноклональных антител: https://members.childrensoncologygroup.

• Состояние производительности:

  -- Lansky ≥ 50 для лиц в возрасте от 18 месяцев до ≤ 16 лет; Karnofsky > 50% для лиц в возрасте 17–21 года (см. Приложение I).

• Адекватная функция органа определяется следующим образом:

  • Прямой билирубин ≤1,5 ​​X установленной верхней границы нормы (ВГН)
  • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 3X ВГН учреждения
  • Креатинин ниже установленной ВГН или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 m2 для субъектов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
  • Эхокардиограмма должна иметь фракцию укорочения или фракцию выброса выше установленного нижнего предела нормы для возраста и пола. Эхокардиограмму необходимо получить, пока пациент не получает кардиотропные препараты (например, вазопрессоры или средства, снижающие постнагрузку).
• Насыщение кислородом более 90% по данным пульсоксиметрии без введения дополнительного кислорода.
• Пациентки женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке, подтвержденный до включения в исследование.
• Пациентки женского пола с младенцами должны согласиться не кормить грудью своих детей во время этого исследования.
• Воздействие КПТ-330 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также из-за того, что многие химиотерапевтические средства, как известно, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в нем. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность участника (или родителя/опекуна для несовершеннолетних участников) понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

Критерии исключения: Участники, у которых при скрининге обнаруживаются какие-либо из следующих условий, не будут допущены к участию в исследовании.

• Неспособность принимать или переносить энтеральные препараты
• Лица с лейкемией ЦНС 3
• Лица с синдромом Дауна

• Пациенты с предшествующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) имеют право, за исключением следующего:

  • Аутологичная ТГСК в течение 60 дней после включения в исследование
  • Аллогенная ТГСК в течение 90 дней после включения в исследование
  • Доказательства болезни «трансплантат против хозяина» (РТПХ)
  • Лечение иммунодепрессантами в течение 14 дней; тем не менее, допускаются отъемы или стабильные дозы стероидов (должны быть ≤ 20 мг/м2/день эквивалентов преднизолона) и/или ингибиторов кальциневрина.

• Лечение гемопоэтическими факторами роста (Г-КСФ):

  • Препараты длительного действия (например, Neulasta) в течение 14 дней до включения в исследование
  • Короткодействующие (например, Нейпоген) в течение 7 дней до включения в исследование
• Лечение исследуемым агентом в течение 28 дней после включения в исследование или в течение 3 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше.
• Пациенты будут исключены, если в течение периода исследования планируется провести непротокольную химиотерапию, лучевую терапию или иммунотерапию.
• Любые отклонения на ЭКГ, которые, по мнению главного исследователя, препятствуют безопасному участию в исследовании.
• Пациенты, рефрактерные к переливанию эритроцитов или тромбоцитов.
• Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию, имеют право на участие, если режим антикоагулянтной терапии остается стабильным в течение > 1 месяца.
• Пациенты с системной грибковой, бактериальной, вирусной или другой инфекцией, у которых проявляются постоянные признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения состояния, несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение.
• Только для когорты с повышением дозы, известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ); базовое тестирование на ВИЧ не требуется. ВИЧ-положительные пациенты будут иметь право на участие в когорте с увеличением дозы.
• Известный активный гепатит А, В или С; или известный положительный результат на РНК ВГС или HBsAg (поверхностный антиген ВГВ); базовое тестирование на вирусный гепатит не требуется.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечное заболевание, которые могут значительно изменить абсорбцию КПТ-330 (например, язвенный колит, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, мальабсорбция или резекция тонкой кишки в анамнезе)
• Лица со значительным сопутствующим заболеванием, заболеванием, психическим расстройством или социальными проблемами, которые могут поставить под угрозу безопасность или соблюдение пациентом режима лечения, помешать согласию, участию в исследовании, последующему наблюдению или интерпретации результатов исследования.
• Лица с историей другого злокачественного новообразования (кроме острого лейкоза) не имеют права на участие, за исключением следующих обстоятельств: Лица имеют право на участие, если другое злокачественное новообразование находится в полной ремиссии на момент включения в исследование.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку КРТ-330 является химиотерапевтическим средством с неизвестными тератогенными или абортивными эффектами.
• Лица, которые подходят для аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) по решению лечащего врача и имеют подходящего донора или подходящий источник стволовых клеток.
• Лица, которым будет полезна дополнительная цитотоксическая химиотерапия по решению лечащего врача.