Fase I-forsøg med den selektive hæmmer af nuklear eksport, KPT-330, i Relapsed Childhood ALL og AML

Inklusionskriterier:

• Alder: Patienten skal være ≥ 12 måneder (365 dage) og ≤ 21 år.

• Histologisk bekræftet diagnose af recidiverende eller refraktær ALL (inklusive Burkitt leukæmi), AML, blandet lineage leukæmi, bifænotypisk leukæmi eller kronisk myelogen leukæmi (CML) i blast krise.

  • Refraktær sygdom defineret som: Vedvarende sygdom efter mindst to induktionscyklusser.
  • Tilbagefaldende sygdom: Andet eller efterfølgende tilbagefald, ethvert tilbagefald, der er refraktært for at redde kemoterapi
• Forsøgspersoner skal have knoglemarv med ≥ 5 % blaster (M2 eller M3 marv) endeligt identificeret enten på en knoglemarvsaspirat- eller biopsiprøve, som vurderet ved morfologi, immunhistokemiske undersøgelser, flowcytometri, karyotype, cytogenetisk test såsom fluorescerende in situ hybridisering ( FISH) eller andre molekylære undersøgelser.
• Individet ville ikke have gavn af yderligere cytotoksisk kemoterapi som bestemt af den behandlende læge.
• Patienter med CNS 1 eller CNS 2 sygdom er kvalificerede. Patienter med isoleret CNS-tilbagefald eller CNS 3-sygdom er ikke kvalificerede. Se venligst afsnit 11.1.3 for definitioner af CNS sygdomsstatus og fortolkning af traumatiske lumbale punkteringer.

• Patienter skal være fuldt ud restitueret fra de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse og opfylde alle følgende kriterier:

  • Myelosuppressiv kemoterapi: Der skal være gået 14 dage siden afslutningen af ​​myelosuppressiv behandling. Enkeltpersoner kan have modtaget nogen af ​​følgende medicin inden for 14 dage uden en "udvaskningsperiode":

    • Standard vedligeholdelsesbehandling (vincristin, 6MP, kortikosteroider, lavdosis methotrexat)
    • Hydroxyurinstof
    • Intratekal kemoterapi med methotrexat, hydrocortison og/eller cytarabin.

  • Strålebehandling (XRT):

    • Total Body Irradiation (TBI) eller kraniospinal strålebehandling: Skal være gennemført mere end 90 dage fra studiestart
    • Palliativ XRT: XRT for chloromer kræver ikke en udvaskningsperiode.
  • Biologisk (anti-neoplastisk middel): Mindst 7 dage efter den sidste dosis af et biologisk middel. For midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger. Varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen.
  • Immunterapi: Mindst 6 uger efter afslutning af enhver form for immunterapi, f.eks. tumorvacciner og kimæriske antigenreceptor-T-celler.
  • Monoklonale antistoffer: Mindst 3 halveringstider af antistoffet efter den sidste dosis af et monoklonalt antistof. (Se tabel på DVL-hjemmesiden med monoklonale antistofhalveringstider: https://members.childrensoncologygroup.

• Ydeevnestatus:

  -- Lansky ≥ 50 for personer 18 måneder - ≤ 16 år gamle; Karnofsky > 50 % for personer 17-21 år (se bilag I).

• Tilstrækkelig organfunktion defineret som følgende:

  • Direkte bilirubin ≤1,5 ​​X institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3X institutionel ULN
  • Kreatinin under institutionel ULN eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for forsøgspersoner med kreatininniveauer over institutionel normal
  • Ekkokardiogram skal have en forkortende fraktion eller en udstødningsfraktion, der er større end den institutionelle nedre normalgrænse for alder og køn. Ekkokardiogram skal indhentes, mens patienten ikke får kardiotropiske lægemidler (f.eks. pressorer eller efterbelastningsreduktionsmidler).
• Iltmætning over 90 % ved pulsoximetri uden administration af supplerende ilt.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest bekræftet før tilmelding.
• Kvindelige patienter med spædbørn skal acceptere ikke at amme deres spædbørn, mens de er i denne undersøgelse.
• Virkningerne af KPT-330 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi mange kemoterapeutiske midler vides at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Deltagerens (eller forælder/værge for mindreårige deltagere) evne til at forstå og villighed til at underskrive det skriftlige informerede samtykkedokument.

Eksklusionskriterier: Deltagere, der udviser nogen af ​​følgende betingelser ved screening, vil ikke være berettiget til optagelse i undersøgelsen.

• Manglende evne til at tage eller tolerere enteral medicin
• Personer med CNS 3 leukæmi
• Personer med Downs syndrom

• Patienter med tidligere hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) er kvalificerede, med undtagelse af følgende:

  • Autolog HSCT inden for 60 dage efter studiestart
  • Allogen HSCT inden for 90 dage efter studiestart
  • Bevis for graft-versus-host-disease (GVHD)
  • Behandling med immunsuppressiv medicin inden for 14 dage; dog er fravænning eller stabile doser af steroider (skal være ≤ 20 mg/m2/dag af prednisonækvivalenter) og/eller calcineurinhæmmere tilladt.

• Behandling med hæmatopoietiske vækstfaktorer (G-CSF):

  • Langtidsvirkende (f.eks. Neulasta) inden for 14 dage før studiestart
  • Korttidsvirkende (f.eks. Neupogen) inden for 7 dage før studiestart
• Behandling med et forsøgsmiddel inden for 28 dage efter undersøgelsens start eller 3 halveringstider, alt efter hvad der er længst.
• Patienter vil blive udelukket, hvis der er en plan om at administrere non-protokol kemoterapi, strålebehandling eller immunterapi i løbet af undersøgelsesperioden.
• Enhver EKG-abnormitet, som efter den primære investigator mener ville udelukke sikker deltagelse i undersøgelsen
• Patienter, der er modstandsdygtige over for røde blodlegemer eller blodpladetransfusioner.
• Patienter, der får antikoagulationsbehandling, er kvalificerede, så længe antikoagulationsregimet har været stabilt i > 1 måned.
• Patienter med systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, som udviser vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden bedring på trods af passende antibiotika eller anden behandling.
• Kun for dosis-eskaleringskohorte, kendt positivitet for human immundefektvirus (HIV); baseline test for HIV er ikke påkrævet. HIV-positive patienter vil være berettiget til dosisudvidelseskohorten.
• Kendt aktiv hepatitis A-, B- eller C-infektion; eller kendt for at være positiv for HCV RNA eller HBsAg (HBV overfladeantigen); baseline test for viral hepatitis er ikke påkrævet.
• Svækkelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​KPT-330 signifikant (f. colitis ulcerosa, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorption eller historie med tyndtarmsresektion)
• Personer med betydelig samtidig sygdom, sygdom, psykiatrisk lidelse eller socialt problem, der ville kompromittere patientsikkerhed eller compliance, forstyrre samtykke, undersøgelsesdeltagelse, opfølgning eller fortolkning af undersøgelsesresultater.
• Personer med en historie med en anden malignitet (bortset fra akut leukæmi) er ikke berettigede undtagen under følgende omstændigheder: Individer er berettigede, hvis den anden malignitet er i fuldstændig remission på tidspunktet for studiestart.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi KPT-330 er et kemoterapeutisk middel med ukendte teratogene eller abortfremkaldende virkninger.
• Personer, der er berettiget til allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) som bestemt af den behandlende læge, og som har en passende donor eller passende stamcellekilde tilgængelig
• Personer, der ville have gavn af yderligere cytotoksisk kemoterapi som bestemt af den behandlende læge