Fase I-studie av den selektive hemmeren av kjernefysisk eksport, KPT-330, i Relapsed Childhood ALL og AML

Inklusjonskriterier:

• Alder: Pasienten må være ≥ 12 måneder (365 dager) og ≤ 21 år.

• Histologisk bekreftet diagnose av residiverende eller refraktær ALL (inkludert Burkitt leukemi), AML, blandet avstamningsleukemi, bifenotypisk leukemi eller kronisk myelogen leukemi (KML) i blast krise.

  • Refraktær sykdom definert som: Vedvarende sykdom etter minst to induksjonssykluser.
  • Tilbakefallende sykdom: Andre eller påfølgende tilbakefall, ethvert tilbakefall som er motstandsdyktig mot å redde kjemoterapi
• Forsøkspersonene må ha benmarg med ≥ 5 % blaster (M2 eller M3 marg) definitivt identifisert enten på en benmargsaspirat eller biopsiprøve, som vurdert ved morfologi, immunhistokjemiske studier, flowcytometri, karyotype, cytogenetisk testing som fluorescerende in situ hybridisering ( FISH) eller andre molekylære studier.
• Pasienten ville ikke ha nytte av ytterligere cytotoksisk kjemoterapi som bestemt av den behandlende legen.
• Pasienter med CNS 1 eller CNS 2 sykdom er kvalifisert. Pasienter med isolert CNS-tilbakefall eller CNS 3-sykdom er ikke kvalifisert. Vennligst se avsnitt 11.1.3 for definisjoner av CNS sykdomsstatus og tolkning av traumatiske lumbale punkteringer.

• Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før de går inn i denne studien og oppfylle alle følgende kriterier:

  • Myelosuppressiv kjemoterapi: 14 dager må ha gått siden avsluttet myelosuppressiv behandling. Enkeltpersoner kan ha mottatt noen av følgende medisiner innen 14 dager uten en "utvaskingsperiode":

    • Standard vedlikeholdsbehandling (vinkristin, 6MP, kortikosteroider, lavdose metotreksat)
    • Hydroxyurea
    • Intratekal kjemoterapi med metotreksat, hydrokortison og/eller cytarabin.

  • Strålebehandling (XRT):

    • Total Body Irradiation (TBI) eller kraniospinal strålebehandling: Må ha blitt gjennomført mer enn 90 dager fra studiestart
    • Palliativ XRT: XRT for kloromas krever ikke en utvaskingsperiode.
  • Biologisk (anti-neoplastisk middel): Minst 7 dager etter siste dose av et biologisk middel. For legemidler som har kjente uønskede hendelser som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder.
  • Immunterapi: Minst 6 uker etter fullføring av enhver type immunterapi, f.eks. tumorvaksiner og kimære antigenreseptor-T-celler.
  • Monoklonale antistoffer: Minst 3 halveringstider av antistoffet etter siste dose av et monoklonalt antistoff. (Se tabellen på DVL-hjemmesiden som viser halveringstider for monoklonale antistoffer: https://members.childrensoncologygroup.

• Ytelsesstatus:

  -- Lansky ≥ 50 for personer 18 måneder - ≤ 16 år; Karnofsky > 50 % for personer 17-21 år (se vedlegg I).

• Tilstrekkelig organfunksjon definert som følgende:

  • Direkte bilirubin ≤1,5 ​​X institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3X institusjonell ULN
  • Kreatinin under institusjonell ULN eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for forsøkspersoner med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
  • Ekkokardiogram må ha en forkortende fraksjon eller en ejeksjonsfraksjon større enn institusjonell nedre normalgrense for alder og kjønn. Ekkokardiogram må innhentes mens pasienten ikke får kardiotrope medisiner (f.eks. pressorer eller etterbelastningsreduksjonsmidler).
• Oksygenmetning over 90 % ved pulsoksymetri uten administrasjon av ekstra oksygen.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest bekreftet før påmelding.
• Kvinnelige pasienter med spedbarn må godta å ikke amme sine spedbarn mens de er på denne studien.
• Effekten av KPT-330 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi mange kjemoterapeutiske midler er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Deltakerens (eller foreldre/foresatte for deltakere som er mindreårige) har evne til å forstå og vilje til å signere det skriftlige informerte samtykkedokumentet.

Eksklusjonskriterier: Deltakere som viser noen av følgende forhold ved screening vil ikke være kvalifisert for opptak til studiet.

• Manglende evne til å ta eller tolerere enterale medisiner
• Personer med CNS 3 leukemi
• Personer med Downs syndrom

• Pasienter med tidligere hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) er kvalifisert, med unntak av følgende:

  • Autolog HSCT innen 60 dager etter studiestart
  • Allogen HSCT innen 90 dager etter studiestart
  • Bevis på graft-versus-host-sykdom (GVHD)
  • Behandling med immundempende medisiner innen 14 dager; imidlertid er avvenning eller stabile doser av steroider (må være ≤ 20 mg/m2/dag prednisonekvivalenter) og/eller kalsineurinhemmere tillatt.

• Behandling med hematopoietiske vekstfaktorer (G-CSF):

  • Langtidsvirkende (f.eks. Neulasta) innen 14 dager før studiestart
  • Korttidsvirkende (f.eks. Neupogen) innen 7 dager før studiestart
• Behandling med et undersøkelsesmiddel innen 28 dager etter studiestart, eller 3 halveringstider, avhengig av hva som er lengst.
• Pasienter vil bli ekskludert hvis det er en plan for å administrere ikke-protokollbasert kjemoterapi, strålebehandling eller immunterapi i løpet av studieperioden.
• Enhver EKG-avvik som etter hovedforskerens oppfatning vil utelukke sikker deltakelse i studien
• Pasienter som er motstandsdyktige mot transfusjoner av røde blodlegemer eller blodplater.
• Pasienter som får antikoagulasjonsbehandling er kvalifisert så lenge antikoagulasjonsregimet har vært stabilt i > 1 måned.
• Pasienter med systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som viser pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen uten bedring til tross for passende antibiotika eller annen behandling.
• Kun for kohort med doseeskalering, kjent positivitet for humant immunsviktvirus (HIV); baseline testing for HIV er ikke nødvendig. HIV-positive pasienter vil være kvalifisert for dose-ekspansjonskohorten.
• Kjent aktiv hepatitt A-, B- eller C-infeksjon; eller kjent for å være positiv for HCV RNA eller HBsAg (HBV overflateantigen); baseline testing for viral hepatitt er ikke nødvendig.
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom som kan endre absorpsjonen av KPT-330 betydelig (f. ulcerøs kolitt, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjon eller historie med tynntarmsreseksjon)
• Personer med betydelig samtidig sykdom, sykdom, psykiatrisk lidelse eller sosialt problem som ville kompromittere pasientsikkerhet eller etterlevelse, forstyrre samtykke, studiedeltakelse, oppfølging eller tolkning av studieresultater.
• Personer med en historie med en annen malignitet (annet enn akutt leukemi) er ikke kvalifisert med unntak av følgende omstendigheter: Individer er kvalifisert hvis den forskjellige maligniteten er i fullstendig remisjon på tidspunktet for studiestart.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi KPT-330 er et kjemoterapeutisk middel med ukjent teratogene eller abortfremkallende effekter.
• Personer som er kvalifisert for allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) som bestemt av behandlende lege, og har en passende donor eller passende stamcellekilde tilgjengelig
• Personer som vil ha nytte av ytterligere cytotoksisk kjemoterapi som bestemt av den behandlende legen