Ensayo de fase I del inhibidor selectivo de la exportación nuclear, KPT-330, en LLA y LMA infantil en recaída

Criterios de inclusión:

• Edad: el paciente debe tener ≥ 12 meses (365 días) y ≤ 21 años.

• Diagnóstico histológicamente confirmado de LLA recidivante o refractaria (incluida la leucemia de Burkitt), AML, leucemia de linaje mixto, leucemia bifenotípica o leucemia mielógena crónica (LMC) en crisis blástica.

  • Enfermedad refractaria definida como: Enfermedad persistente después de al menos dos ciclos de inducción.
  • Enfermedad recidivante: segunda recaída o posteriores, cualquier recaída refractaria a la quimioterapia de rescate
• Los sujetos deben tener médula ósea con ≥ 5 % de blastos (médula M2 o M3) definitivamente identificados en un aspirado de médula ósea o en una muestra de biopsia, según lo evaluado por morfología, estudios inmunohistoquímicos, citometría de flujo, cariotipo, pruebas citogenéticas como hibridación fluorescente in situ ( FISH) u otros estudios moleculares.
• El sujeto no se beneficiaría de quimioterapia citotóxica adicional según lo determine el médico tratante.
• Los pacientes con enfermedad del SNC 1 o del SNC 2 son elegibles. Los pacientes con recaída aislada del SNC o enfermedad del SNC 3 no son elegibles. Consulte la Sección 11.1.3 para definiciones del estado de enfermedad del SNC e interpretación de punciones lumbares traumáticas.

• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes de ingresar a este estudio y cumplir con todos los siguientes criterios:

  • Quimioterapia mielosupresora: deben haber transcurrido 14 días desde la finalización de la terapia mielosupresora. Las personas pueden haber recibido cualquiera de los siguientes medicamentos dentro de los 14 días sin un período de "lavado":

    • Terapia estándar de mantenimiento (vincristina, 6MP, corticoides, dosis bajas de metotrexato)
    • Hidroxiurea
    • Quimioterapia intratecal con metotrexato, hidrocortisona y/o citarabina.

  • Radioterapia (XRT):

    • Irradiación corporal total (TBI) o radioterapia craneoespinal: debe haberse completado más de 90 días desde el ingreso al estudio
    • XRT paliativo: XRT para cloromas no requiere un período de lavado.
  • Biológico (agente antineoplásico): Al menos 7 días después de la última dosis de un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio.
  • Inmunoterapia: al menos 6 semanas después de completar cualquier tipo de inmunoterapia, p. vacunas contra tumores y células T receptoras de antígenos quiméricos.
  • Anticuerpos monoclonales: Al menos 3 vidas medias del anticuerpo después de la última dosis de un anticuerpo monoclonal. (Consulte la tabla en la página de inicio de DVL que enumera las vidas medias de los anticuerpos monoclonales: https://members.childrensoncologygroup.

• Estado de rendimiento:

  -- Lansky ≥ 50 para personas de 18 meses a ≤ 16 años; Karnofsky > 50% para personas de 17 a 21 años (Ver Apéndice I).

• Función adecuada del órgano definida como la siguiente:

  • Bilirrubina directa ≤1.5 X límite superior normal institucional (LSN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3X ULN institucional
  • Creatinina por debajo del LSN institucional o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 para sujetos con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
  • El ecocardiograma debe tener una fracción de acortamiento o una fracción de eyección mayor que el límite inferior normal institucional para la edad y el sexo. Se debe obtener un ecocardiograma mientras el paciente no esté recibiendo medicamentos cardiotrópicos (p. ej., presores o reductores de la poscarga).
• Saturación de oxígeno superior al 90% por oximetría de pulso sin administración de oxígeno suplementario.
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa confirmada antes de la inscripción.
• Las pacientes con bebés deben aceptar no amamantar a sus bebés mientras participen en este estudio.
• Se desconocen los efectos de KPT-330 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que muchos agentes quimioterapéuticos son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad del participante (o padre/tutor en el caso de participantes menores de edad) para comprender y voluntad de firmar el documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión: los participantes que muestren cualquiera de las siguientes condiciones en la selección no serán elegibles para la admisión en el estudio.

• Incapacidad para tomar o tolerar medicamentos enterales
• Individuos con leucemia del SNC 3
• Individuos con síndrome de Down

• Los pacientes con trasplante previo de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) son elegibles, con la excepción de los siguientes:

  • HSCT autólogo dentro de los 60 días posteriores al ingreso al estudio
  • HSCT alogénico dentro de los 90 días del ingreso al estudio
  • Evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH)
  • Tratamiento con medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días; sin embargo, se permiten dosis estables o de destete de esteroides (deben ser ≤ 20 mg/m2/día de equivalentes de prednisona) y/o inhibidores de la calcineurina.

• Tratamiento con factores de crecimiento hematopoyético (G-CSF):

  • De acción prolongada (p. ej., Neulasta) dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio
  • De acción corta (p. ej., Neupogen) dentro de los 7 días anteriores al ingreso al estudio
• Tratamiento con un agente en investigación dentro de los 28 días posteriores al ingreso al estudio, o 3 vidas medias, lo que sea más largo.
• Los pacientes serán excluidos si existe un plan para administrar quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia fuera del protocolo durante el período del estudio.
• Cualquier anormalidad en el ECG que, en opinión del investigador principal, impediría la participación segura en el estudio.
• Pacientes refractarios a transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas.
• Los pacientes que reciben terapia anticoagulante son elegibles siempre que el régimen anticoagulante se haya mantenido estable durante > 1 mes.
• Pacientes con infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras infecciones sistémicas que presenten signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento.
• Solo para la cohorte de aumento de dosis, positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); no se requieren pruebas de referencia para el VIH. Los pacientes VIH positivos serán elegibles para la cohorte de expansión de dosis.
• Infección conocida por hepatitis A, B o C activa; o se sabe que es positivo para HCV RNA o HBsAg (antígeno de superficie de HBV); no se requieren pruebas de referencia para la hepatitis viral.
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de KPT-330 (p. colitis ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, malabsorción o antecedentes de resección del intestino delgado)
• Individuos con enfermedades, enfermedades, trastornos psiquiátricos o problemas sociales concurrentes significativos que comprometerían la seguridad o el cumplimiento del paciente, interferirían con el consentimiento, la participación en el estudio, el seguimiento o la interpretación de los resultados del estudio.
• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente (que no sea leucemia aguda) no son elegibles excepto en las siguientes circunstancias: Las personas son elegibles si la neoplasia maligna diferente está en remisión completa al momento de ingresar al estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque KPT-330 es un agente quimioterapéutico con efectos teratogénicos o abortivos desconocidos.
• Individuos que son elegibles para un alotrasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) según lo determine el médico tratante, y tienen disponible un donante adecuado o una fuente adecuada de células madre
• Individuos que se beneficiarían de quimioterapia citotóxica adicional según lo determine el médico tratante