Ensaio de Fase I do Inibidor Seletivo de Exportação Nuclear, KPT-330, em LLA Recaída na Infância e LMA

Critério de inclusão:

• Idade: O paciente deve ter ≥ 12 meses (365 dias) e ≤ 21 anos.

• Diagnóstico confirmado histologicamente de LLA recidivante ou refratária (incluindo leucemia de Burkitt), LMA, leucemia de linhagem mista, leucemia bifenotípica ou leucemia mielóide crônica (LMC) em crise blástica.

  • Doença refratária definida como: Doença persistente após pelo menos dois ciclos de indução.
  • Doença recidivante: segunda recidiva ou recidiva subsequente, qualquer recidiva refratária à quimioterapia de resgate
• Os indivíduos devem ter medula óssea com ≥ 5% de blastos (medula M2 ou M3) definitivamente identificados em um aspirado de medula óssea ou amostra de biópsia, conforme avaliado por morfologia, estudos imuno-histoquímicos, citometria de fluxo, cariótipo, testes citogenéticos, como hibridação fluorescente in situ ( FISH) ou outros estudos moleculares.
• O sujeito não se beneficiaria de quimioterapia citotóxica adicional conforme determinado pelo médico assistente.
• Pacientes com doença CNS 1 ou CNS 2 são elegíveis. Pacientes com recidiva isolada do SNC ou doença do SNC 3 não são elegíveis. Consulte a Seção 11.1.3 para definições de estado de doença do SNC e interpretação de punções lombares traumáticas.

• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapia anteriores antes de entrar neste estudo e atender a todos os seguintes critérios:

  • Quimioterapia mielossupressora: devem ter decorrido 14 dias desde o término da terapia mielossupressora. Os indivíduos podem ter recebido qualquer um dos seguintes medicamentos dentro de 14 dias sem um período de "wash-out":

    • Terapia de manutenção padrão (vincristina, 6MP, corticosteroides, metotrexato em dose baixa)
    • Hidroxiureia
    • Quimioterapia intratecal com metotrexato, hidrocortisona e/ou citarabina.

  • Radioterapia (XRT):

    • Irradiação total do corpo (TCE) ou radioterapia cranioespinhal: deve ter sido concluída mais de 90 dias a partir da entrada no estudo
    • XRT paliativo: XRT para cloromas não requer um período de washout.
  • Biológico (agente antineoplásico): Pelo menos 7 dias após a última dose de um agente biológico. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo.
  • Imunoterapia: Pelo menos 6 semanas após a conclusão de qualquer tipo de imunoterapia, por ex. vacinas tumorais e células T receptoras de antígenos quiméricos.
  • Anticorpos monoclonais: Pelo menos 3 meias-vidas do anticorpo após a última dose de um anticorpo monoclonal. (Consulte a tabela na página inicial da DVL listando as meias-vidas dos anticorpos monoclonais: https://members.childrensoncologygroup.

• Estado de desempenho:

  -- Lansky ≥ 50 para indivíduos 18 meses- ≤ 16 anos; Karnofsky > 50% para indivíduos de 17 a 21 anos (Ver Apêndice I).

• Função adequada do órgão definida como o seguinte:

  • Bilirrubina direta ≤1,5 ​​X limite superior institucional do normal (LSN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3X LSN institucional
  • Creatinina abaixo do LSN institucional ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 para indivíduos com níveis de creatinina acima do normal institucional
  • O ecocardiograma deve ter uma fração de encurtamento ou uma fração de ejeção maior que o limite inferior institucional do normal para idade e sexo. O ecocardiograma deve ser obtido enquanto o paciente não estiver recebendo medicamentos cardiotrópicos (por exemplo, pressores ou redutores de pós-carga).
• Saturação de oxigênio acima de 90% por oximetria de pulso sem administração de oxigênio suplementar.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo confirmado antes da inscrição.
• Pacientes do sexo feminino com bebês devem concordar em não amamentar seus bebês durante este estudo.
• Os efeitos do KPT-330 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque muitos agentes quimioterápicos são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Capacidade do participante (ou pai/responsável para participantes menores de idade) de entender e vontade de assinar o documento de consentimento informado por escrito.

Critérios de exclusão: Os participantes que apresentarem qualquer uma das seguintes condições na triagem não serão elegíveis para admissão no estudo.

• Incapacidade de tomar ou tolerar medicações enterais
• Indivíduos com leucemia do SNC 3
• Indivíduos com síndrome de Down

• Pacientes com transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) anteriores são elegíveis, com exceção dos seguintes:

  • TCTH autólogo dentro de 60 dias após a entrada no estudo
  • HSCT alogênico dentro de 90 dias após a entrada no estudo
  • Evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD)
  • Tratamento com medicações imunossupressoras em até 14 dias; no entanto, desmame ou doses estáveis ​​de esteróides (deve ser ≤ 20 mg/m2/dia de equivalentes de prednisona) e/ou inibidores de calcineurina são permitidos.

• Tratamento com fatores de crescimento hematopoiéticos (G-CSF):

  • Ação prolongada (por exemplo, Neulasta) dentro de 14 dias antes da entrada no estudo
  • De ação curta (por exemplo, Neupogen) dentro de 7 dias antes da entrada no estudo
• Tratamento com um agente experimental dentro de 28 dias após a entrada no estudo, ou 3 meias-vidas, o que for mais longo.
• Os pacientes serão excluídos se houver um plano para administrar quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia não protocolar durante o período do estudo.
• Qualquer anormalidade de ECG que, na opinião do investigador principal, impeça a participação segura no estudo
• Pacientes refratários a transfusões de hemácias ou plaquetas.
• Os pacientes que recebem terapia anticoagulante são elegíveis desde que o regime de anticoagulação esteja estável por > 1 mês.
• Pacientes com infecções sistêmicas fúngicas, bacterianas, virais ou outras que exibem sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora, apesar de antibióticos apropriados ou outro tratamento.
• Somente para coorte de escalonamento de dose, positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV); o teste de linha de base para o HIV não é necessário. Os pacientes HIV positivos serão elegíveis para a coorte de expansão de dose.
• Infecção ativa conhecida por hepatite A, B ou C; ou positivo para HCV RNA ou HBsAg (antígeno de superfície do HBV); o teste inicial para hepatite viral não é necessário.
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de KPT-330 (por exemplo, colite ulcerosa, náuseas descontroladas, vómitos, diarreia, má absorção ou história de ressecção do intestino delgado)
• Indivíduos com doença concomitante significativa, doença, distúrbio psiquiátrico ou problema social que comprometa a segurança ou a adesão do paciente, interfira no consentimento, na participação no estudo, no acompanhamento ou na interpretação dos resultados do estudo.
• Indivíduos com histórico de uma malignidade diferente (que não seja leucemia aguda) não são elegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias: Indivíduos são elegíveis se a malignidade diferente estiver em remissão completa no momento da entrada no estudo.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o KPT-330 é um agente quimioterápico com efeitos teratogênicos ou abortivos desconhecidos.
• Indivíduos que são elegíveis para transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT), conforme determinado pelo médico assistente, e têm um doador adequado ou fonte de células-tronco apropriada disponível
• Indivíduos que se beneficiariam de quimioterapia citotóxica adicional, conforme determinado pelo médico assistente