Phase-I-Studie mit dem selektiven Inhibitor des nuklearen Exports, KPT-330, bei rezidivierender ALL und AML im Kindesalter

Einschlusskriterien:

• Alter: Der Patient muss ≥ 12 Monate (365 Tage) und ≤ 21 Jahre alt sein.

• Histologisch bestätigte Diagnose einer rezidivierten oder refraktären ALL (einschließlich Burkitt-Leukämie), AML, gemischter Leukämie, biphänotypischer Leukämie oder chronischer myeloischer Leukämie (CML) in einer Blastenkrise.

  • Refraktäre Erkrankung, definiert als: Persistierende Erkrankung nach mindestens zwei Induktionszyklen.
  • Rückfall: Zweiter oder nachfolgender Rückfall, jeder Rückfall, der nicht auf eine Salvage-Chemotherapie anspricht
• Die Probanden müssen Knochenmark mit ≥ 5 % Blasten (M2- oder M3-Mark) haben, die definitiv entweder auf einem Knochenmarkaspirat oder einer Biopsieprobe identifiziert wurden, wie durch Morphologie, immunhistochemische Studien, Durchflusszytometrie, Karyotyp, zytogenetische Tests wie Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung ( FISH) oder andere molekulare Studien.
• Das Subjekt würde nicht von einer zusätzlichen zytotoxischen Chemotherapie profitieren, wie vom behandelnden Arzt festgelegt.
• Patienten mit einer CNS-1- oder CNS-2-Erkrankung sind geeignet. Patienten mit isoliertem ZNS-Rezidiv oder einer CNS-3-Erkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt. Siehe Abschnitt 11.1.3 für Definitionen des ZNS-Erkrankungsstatus und Interpretation traumatischer Lumbalpunktionen.

• Die Patienten müssen sich vor der Aufnahme in diese Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben und alle folgenden Kriterien erfüllen:

  • Myelosuppressive Chemotherapie: Seit Abschluss der myelosuppressiven Therapie müssen 14 Tage vergangen sein. Personen können innerhalb von 14 Tagen ohne „Auswaschphase“ eines der folgenden Medikamente erhalten haben:

    • Standard-Erhaltungstherapie (Vincristin, 6 MP, Kortikosteroide, niedrig dosiertes Methotrexat)
    • Hydroxyharnstoff
    • Intrathekale Chemotherapie mit Methotrexat, Hydrocortison und/oder Cytarabin.

  • Strahlentherapie (XRT):

    • Ganzkörperbestrahlung (TBI) oder kraniospinale Strahlentherapie: Muss mehr als 90 Tage nach Studieneintritt abgeschlossen worden sein
    • Palliative XRT: XRT für Chlorome erfordert keine Auswaschphase.
  • Biologikum (Antineoplastikum): Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines Biologikums. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung abzusprechen.
  • Immuntherapie: Mindestens 6 Wochen nach Abschluss jeder Art von Immuntherapie, z. Tumorimpfstoffe und chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen.
  • Monoklonale Antikörper: Mindestens 3 Halbwertszeiten des Antikörpers nach der letzten Dosis eines monoklonalen Antikörpers. (Siehe Tabelle auf der DVL-Homepage mit den Halbwertszeiten monoklonaler Antikörper: https://members.childrensoncologygroup.

• Performanz Status:

  -- Lansky ≥ 50 für Personen im Alter von 18 Monaten bis ≤ 16 Jahren; Karnofsky > 50 % für Personen zwischen 17 und 21 Jahren (siehe Anhang I).

• Angemessene Organfunktion definiert als:

  • Direktes Bilirubin ≤1,5 ​​x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3X institutionelle ULN
  • Kreatinin unterhalb des institutionellen ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Probanden mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
  • Das Echokardiogramm muss eine Verkürzungsfraktion oder eine Ejektionsfraktion aufweisen, die größer ist als die institutionelle Untergrenze des Normalwerts für Alter und Geschlecht. Das Echokardiogramm muss erstellt werden, während der Patient keine kardiotropen Medikamente (z. B. Pressoren oder Nachlastreduzierer) erhält.
• Sauerstoffsättigung über 90 % durch Pulsoximetrie ohne Verabreichung von zusätzlichem Sauerstoff.
• Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss vor der Aufnahme ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum bestätigt werden.
• Patientinnen mit Säuglingen müssen zustimmen, ihre Säuglinge während dieser Studie nicht zu stillen.
• Die Auswirkungen von KPT-330 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil viele Chemotherapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit des Teilnehmers (oder der Eltern/Erziehungsberechtigten bei minderjährigen Teilnehmern), das schriftliche Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien: Teilnehmer, die beim Screening eine der folgenden Bedingungen aufweisen, sind nicht zur Zulassung zur Studie berechtigt.

• Unfähigkeit, enterale Medikamente einzunehmen oder zu vertragen
• Personen mit ZNS-3-Leukämie
• Menschen mit Down-Syndrom

• Patienten mit vorheriger hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) sind förderfähig, mit Ausnahme der folgenden:

  • Autologe HSCT innerhalb von 60 Tagen nach Studieneintritt
  • Allogene HSCT innerhalb von 90 Tagen nach Studieneintritt
  • Nachweis einer Graft-versus-Host-Disease (GVHD)
  • Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen; Entwöhnung oder stabile Dosen von Steroiden (muss ≤ 20 mg/m2/Tag Prednison-Äquivalente sein) und/oder Calcineurin-Inhibitoren sind jedoch erlaubt.

• Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (G-CSF):

  • Langzeitwirkung (z. B. Neulasta) innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt
  • Kurzwirksam (z. B. Neupogen) innerhalb von 7 Tagen vor Studieneintritt
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen nach Studieneintritt oder 3 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Patienten werden ausgeschlossen, wenn geplant ist, während des Studienzeitraums eine Nicht-Protokoll-Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie durchzuführen.
• Jegliche EKG-Anomalien, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes eine sichere Teilnahme an der Studie ausschließen würden
• Patienten, die auf Erythrozyten- oder Blutplättchentransfusionen nicht ansprechen.
• Patienten, die eine Antikoagulationstherapie erhalten, sind geeignet, solange das Antikoagulationsregime > 1 Monat stabil war.
• Patienten mit systemischer Pilz-, bakterieller, viraler oder anderer Infektion, die trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung aufweisen.
• Nur für Dosiseskalationskohorte, bekannte Positivität für das humane Immundefizienzvirus (HIV); Basistests auf HIV sind nicht erforderlich. HIV-positive Patienten kommen für die Dosiserweiterungskohorte in Frage.
• Bekannte aktive Hepatitis-A-, -B- oder -C-Infektion; oder bekanntermaßen positiv für HCV-RNA oder HBsAg (HBV-Oberflächenantigen); Baseline-Tests für Virushepatitis sind nicht erforderlich.
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption von KPT-330 erheblich verändern können (z. Colitis ulcerosa, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorption oder Dünndarmresektion in der Vorgeschichte)
• Personen mit erheblichen gleichzeitigen Krankheiten, Krankheiten, psychiatrischen Störungen oder sozialen Problemen, die die Patientensicherheit oder -compliance beeinträchtigen, die Einwilligung, Studienteilnahme, Nachsorge oder Interpretation von Studienergebnissen beeinträchtigen würden.
• Personen mit einer Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung (außer akuter Leukämie) sind nicht teilnahmeberechtigt, mit Ausnahme der folgenden Umstände: Personen sind teilnahmeberechtigt, wenn sich die andere bösartige Erkrankung zum Zeitpunkt des Studieneintritts in vollständiger Remission befindet.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da KPT-330 ein Chemotherapeutikum mit unbekannten teratogenen oder abortiven Wirkungen ist.
• Personen, die nach Feststellung des behandelnden Arztes für eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) in Frage kommen und über einen geeigneten Spender oder eine geeignete Stammzellquelle verfügen
• Personen, die von einer zusätzlichen zytotoxischen Chemotherapie profitieren würden, wie vom behandelnden Arzt festgelegt