核输出选择性抑制剂 KPT-330 在复发性儿童 ALL 和 AML 中的 I 期试验

纳入标准：

• 年龄：患者必须≥ 12 个月（365 天）且≤ 21 岁。

• 组织学确诊为复发或难治性 ALL（包括伯基特白血病）、AML、混合谱系白血病、双表型白血病或急变期慢性粒细胞白血病 (CML)。

  • 难治性疾病定义为：至少两个诱导周期后疾病持续存在。
  • 复发性疾病：第二次或随后的复发，任何对挽救性化疗无效的复发
• 通过形态学、免疫组织化学研究、流式细胞术、核型、细胞遗传学检测（如荧光原位杂交）评估，受试者的骨髓必须具有 ≥ 5% 母细胞（M2 或 M3 骨髓），在骨髓抽吸或活检样本中明确鉴定（ FISH）或其他分子研究。
• 根据主治医师的判断，受试者不会受益于额外的细胞毒性化疗。
• 患有 CNS 1 或 CNS 2 疾病的患者符合条件。 孤立性 CNS 复发或 CNS 3 疾病的患者不符合条件。 请参考第 11.1.3 节 用于 CNS 疾病状态的定义和创伤性腰椎穿刺的解释。

• 在进入本研究之前，患者必须已从所有先前化学疗法、免疫疗法或放射疗法的急性毒性作用中完全恢复，并满足以下所有标准：

  • 骨髓抑制化疗：骨髓抑制治疗完成后必须经过 14 天。 个人可能在 14 天内接受过以下任何药物而没有“清除”期：

    • 标准维持治疗（长春新碱、6MP、皮质类固醇、低剂量甲氨蝶呤）
    • 羟基脲
    • 使用甲氨蝶呤、氢化可的松和/或阿糖胞苷进行鞘内化疗。

  • 放射治疗 (XRT)：

    • 全身照射 (TBI) 或颅脊髓放射治疗：必须在研究开始后 90 天内完成
    • 姑息性 XRT：绿色瘤的 XRT 不需要清除期。
  • 生物制剂（抗肿瘤药物）：最后一次生物制剂给药后至少 7 天。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。 必须与学习主席讨论此间隔的持续时间。
  • 免疫疗法：完成任何类型的免疫疗法后至少 6 周，例如 肿瘤疫苗和嵌合抗原受体 T 细胞。
  • 单克隆抗体：在最后一次单克隆抗体给药后，抗体至少有 3 个半衰期。 （参见 DVL 主页上列出单克隆抗体半衰期的表格：https://members.childrensoncologygroup。

• 性能状态：

  -- 18 个月至 16 岁的个人 Lansky ≥ 50；对于 17-21 岁的个人，Karnofsky > 50%（见附录 I）。

• 足够的器官功能定义如下：

  • 直接胆红素≤1.5 X 机构正常上限 (ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3X 机构 ULN
  • 肌酐低于机构 ULN 或肌酐清除率 ≥ 60 mL/min/1.73 肌酐水平高于机构正常水平的受试者的 m2
  • 超声心动图的缩短分数或射血分数必须大于年龄和性别的机构正常下限。 超声心动图必须在患者未接受强心药物（例如升压药或后负荷降低药）时获取。
• 脉搏血氧饱和度超过 90%，无需补充氧气。
• 有生育能力的女性患者必须在入组前确认尿液或血清妊娠试验阴性。
• 有婴儿的女性患者必须同意在本研究期间不母乳喂养婴儿。
• KPT-330 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为已知许多化学治疗剂会致畸，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前和研究参与期间使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 参与者（或未成年人参与者的父母/监护人）理解并愿意签署书面知情同意书的能力。

排除标准：在筛选时表现出以下任何一种情况的参与者将没有资格参加研究。

• 无法服用或耐受肠内药物
• CNS 3 白血病患者
• 患有唐氏综合症的人

• 既往接受过造血干细胞移植 (HSCT) 的患者符合条件，但以下情况除外：

  • 进入研究后 60 天内进行自体 HSCT
  • 进入研究后 90 天内进行同种异体 HSCT
  • 移植物抗宿主病 (GVHD) 的证据
  • 14 天内接受免疫抑制药物治疗；但是，允许断奶或稳定剂量的类固醇（必须≤ 20 mg/m2/天的泼尼松当量）和/或钙调神经磷酸酶抑制剂。

• 造血生长因子 (G-CSF) 治疗：

  • 进入研究前 14 天内服用长效药物（例如 Neulasta）
  • 进入研究前 7 天内服用短效药物（例如 Neupogen）
• 在进入研究后 28 天内或 3 个半衰期（以较长者为准）内使用研究药物进行治疗。
• 如果计划在研究期间进行非协议化学疗法、放射疗法或免疫疗法，则患者将被排除在外。
• 主要研究者认为会妨碍安全参与研究的任何 ECG 异常
• 对红细胞或血小板输注无效的患者。
• 只要抗凝治疗稳定 > 1 个月，接受抗凝治疗的患者就符合条件。
• 患有全身性真菌、细菌、病毒或其他感染的患者，尽管进行了适当的抗生素或其他治疗，但仍表现出与感染相关的持续体征/症状而没有改善。
• 仅针对剂量递增队列，已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 呈阳性；不需要进行 HIV 基线检测。 HIV 阳性患者将有资格参加剂量扩展队列。
• 已知的活动性甲型、乙型或丙型肝炎感染；或已知 HCV RNA 或 HBsAg（HBV 表面抗原）呈阳性；不需要对病毒性肝炎进行基线检测。
• 可能会显着改变 KPT-330 吸收的胃肠功能受损或胃肠道疾病（例如 溃疡性结肠炎、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良或小肠切除史）
• 患有严重并发疾病、疾病、精神障碍或社会问题的个人，这些疾病会损害患者的安全或依从性，干扰同意、研究参与、跟进或研究结果的解释。
• 具有不同恶性肿瘤（急性白血病除外）病史的个体不符合资格，但以下情况除外： 如果在研究开始时不同恶性肿瘤完全缓解，则个体符合资格。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 KPT-330 是一种化学治疗剂，具有未知的致畸或流产作用。
• 经主治医师确定有资格接受同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 且有合适的供体或合适的干细胞来源的个人
• 经主治医师确定可从额外细胞毒性化疗中获益的个体