Faza I Próba Selektywnego Inhibitora Eksportu Jądrowego, KPT-330, w Nawracającym Dzieciństwie ALL i AML

Kryteria przyjęcia:

• Wiek: Pacjent musi mieć ≥ 12 miesięcy (365 dni) i ≤ 21 lat.

• Potwierdzone histologicznie rozpoznanie nawrotowej lub opornej na leczenie ALL (w tym białaczki Burkitta), AML, białaczki o mieszanym pochodzeniu, białaczki bifenotypowej lub przewlekłej białaczki szpikowej (CML) w przełomie blastycznym.

  • Choroba oporna zdefiniowana jako: utrzymująca się choroba po co najmniej dwóch cyklach indukcyjnych.
  • Choroba z nawrotem: Drugi lub kolejny nawrót, każdy nawrót oporny na chemioterapię ratunkową
• Pacjenci muszą mieć szpik kostny z ≥ 5% blastów (szpik M2 lub M3) definitywnie zidentyfikowany na aspiracie szpiku kostnego lub próbce biopsji, na podstawie oceny morfologicznej, badań immunohistochemicznych, cytometrii przepływowej, kariotypu, badań cytogenetycznych, takich jak fluorescencyjna hybrydyzacja in situ ( FISH) lub inne badania molekularne.
• Pacjent nie odniósłby korzyści z dodatkowej chemioterapii cytotoksycznej, zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego.
• Kwalifikują się pacjenci z chorobą OUN 1 lub OUN 2. Pacjenci z izolowanym nawrotem OUN lub chorobą OUN 3 nie kwalifikują się. Patrz Sekcja 11.1.3 dla definicji statusu choroby OUN i interpretacji urazowych nakłuć lędźwiowych.

• Przed przystąpieniem do tego badania pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych toksycznych skutków całej wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii i spełniać wszystkie poniższe kryteria:

  • Chemioterapia mielosupresyjna: od zakończenia terapii mielosupresyjnej musi upłynąć 14 dni. Osoby mogły otrzymać którykolwiek z następujących leków w ciągu 14 dni bez okresu „wymywania”:

    • Standardowa terapia podtrzymująca (winkrystyna, 6MP, kortykosteroidy, metotreksat w małej dawce)
    • hydroksymocznik
    • Chemioterapia dokanałowa metotreksatem, hydrokortyzonem i/lub cytarabiną.

  • Radioterapia (XRT):

    • Napromieniowanie całego ciała (TBI) lub radioterapia czaszkowo-rdzeniowa: Musi zostać ukończona po ponad 90 dniach od rozpoczęcia badania
    • Paliatywny XRT: XRT na chloroma nie wymaga okresu wypłukiwania.
  • Biologiczny (lek przeciwnowotworowy): Co najmniej 7 dni po ostatniej dawce leku biologicznego. W przypadku środków, w przypadku których znane są działania niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są działania niepożądane. Czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem gabinetu.
  • Immunoterapia: Co najmniej 6 tygodni po zakończeniu każdego rodzaju immunoterapii, np. szczepionki przeciwnowotworowe i chimeryczne komórki T receptora antygenu.
  • Przeciwciała monoklonalne: co najmniej 3 okresy półtrwania przeciwciała po ostatniej dawce przeciwciała monoklonalnego. (Patrz tabela na stronie głównej DVL zawierająca listę okresów półtrwania przeciwciał monoklonalnych: https://members.childrensoncologygroup.

• Stan wydajności:

  -- Lansky ≥ 50 dla osób w wieku od 18 miesięcy do ≤ 16 lat; Karnofsky'ego > 50% dla osób w wieku 17-21 lat (patrz Załącznik I).

• Odpowiednia funkcja narządów zdefiniowana w następujący sposób:

  • Bilirubina bezpośrednia ≤1,5 ​​X górna granica normy (GGN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3X ULN w placówce
  • Kreatynina poniżej GGN lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2 dla osób ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
  • Echokardiogram musi mieć frakcję skracania lub frakcję wyrzutową większą niż instytucjonalna dolna granica normy dla wieku i płci. Echokardiogram należy wykonać, gdy pacjent nie otrzymuje leków kardiotropowych (np. presyjnych lub zmniejszających obciążenie następcze).
• Nasycenie tlenem powyżej 90% za pomocą pulsoksymetrii bez podawania dodatkowego tlenu.
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć potwierdzony ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy przed włączeniem do badania.
• Pacjentki z niemowlętami muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas tego badania.
• Wpływ KPT-330 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że wiele środków chemioterapeutycznych ma działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Zdolność uczestnika (lub rodzica/opiekuna w przypadku uczestników niepełnoletnich) do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia: Uczestnicy, którzy podczas badania przesiewowego wykażą którykolwiek z poniższych warunków, nie będą kwalifikować się do udziału w badaniu.

• Niemożność przyjmowania lub tolerowania leków dojelitowych
• Osoby z białaczką CNS 3
• Osoby z zespołem Downa

• Kwalifikują się pacjenci po wcześniejszym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT), z wyjątkiem:

  • Autologiczny HSCT w ciągu 60 dni od rozpoczęcia badania
  • Allogeniczny HSCT w ciągu 90 dni od rozpoczęcia badania
  • Dowody na chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)
  • Leczenie lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni; jednakże dozwolone są dawki sterydów odsadzające lub stabilne (musi wynosić ≤ 20 mg/m2/dobę w przeliczeniu na prednizon) i/lub inhibitory kalcyneuryny.

• Leczenie krwiotwórczymi czynnikami wzrostu (G-CSF):

  • Długo działające (np. Neulasta) w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania
  • Krótko działające (np. Neupogen) w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania
• Leczenie badanym lekiem w ciągu 28 dni od rozpoczęcia badania lub 3 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
• Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli w okresie badania planowana jest chemioterapia bez protokołu, radioterapia lub immunoterapia.
• Każda nieprawidłowość w zapisie EKG, która w ocenie kierownika badania wykluczałaby bezpieczny udział w badaniu
• Pacjenci oporni na transfuzje krwinek czerwonych lub płytek krwi.
• Pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe kwalifikują się, o ile schemat leczenia przeciwzakrzepowego był stabilny przez > 1 miesiąc.
• Pacjenci z ogólnoustrojową infekcją grzybiczą, bakteryjną, wirusową lub inną, która wykazuje utrzymujące się objawy przedmiotowe/podmiotowe związane z infekcją bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków lub innego leczenia.
• Tylko dla kohorty ze zwiększaniem dawki, znana pozytywność w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV); podstawowe testy na obecność wirusa HIV nie są wymagane. Pacjenci z HIV będą kwalifikować się do kohorty z rozszerzeniem dawki.
• Znane aktywne zapalenie wątroby typu A, B lub C; lub wiadomo, że są dodatnie pod względem HCV RNA lub HBsAg (antygen powierzchniowy HBV); podstawowe badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby nie są wymagane.
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie KPT-330 (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego w wywiadzie)
• Osoby z istotną współistniejącą chorobą, chorobą, zaburzeniem psychicznym lub problemem społecznym, które zagrażałyby bezpieczeństwu pacjenta lub przestrzeganiu zaleceń, zakłócały zgodę, udział w badaniu, obserwację lub interpretację wyników badania.
• Osoby z historią innego nowotworu złośliwego (innego niż ostra białaczka) nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności: Osoby kwalifikują się, jeśli inny nowotwór złośliwy jest w całkowitej remisji w momencie włączenia do badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ KPT-330 jest środkiem chemioterapeutycznym o nieznanym działaniu teratogennym lub poronnym.
• Osoby, które kwalifikują się do allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego i mają odpowiedniego dawcę lub dostępne odpowiednie źródło komórek macierzystych
• Osoby, które odniosłyby korzyść z dodatkowej chemioterapii cytotoksycznej, zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego