Fase I-studie van de selectieve remmer van nucleaire export, KPT-330, bij recidiverende kindertijd ALL en AML

Inclusiecriteria:

• Leeftijd: Patiënt moet ≥ 12 maanden (365 dagen) en ≤ 21 jaar zijn.

• Histologisch bevestigde diagnose van recidiverende of refractaire ALL (inclusief Burkitt-leukemie), AML, gemengde afstammingsleukemie, bifenotypische leukemie of chronische myeloïde leukemie (CML) in blastaire crisis.

  • Refractaire ziekte gedefinieerd als: Aanhoudende ziekte na ten minste twee inductiecycli.
  • Recidiverende ziekte: tweede of volgende terugval, elke terugval die ongevoelig is voor reddende chemotherapie
• Proefpersonen moeten beenmerg hebben met ≥ 5% blasten (M2- of M3-merg) die definitief geïdentificeerd zijn op een beenmergaspiraat of biopsiemonster, zoals beoordeeld door morfologie, immunohistochemische studies, flowcytometrie, karyotype, cytogenetische testen zoals fluorescerende in situ hybridisatie ( FISH) of andere moleculaire studies.
• De patiënt zou geen baat hebben bij aanvullende cytotoxische chemotherapie, zoals bepaald door de behandelend arts.
• Patiënten met CZS 1- of CZS 2-ziekte komen in aanmerking. Patiënten met geïsoleerde CZS-terugval of CZS 3-ziekte komen niet in aanmerking. Zie paragraaf 11.1.3 voor definities van CZS-ziektestatus en interpretatie van traumatische lumbaalpuncties.

• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voordat ze aan dit onderzoek beginnen en aan alle volgende criteria voldoen:

  • Myelosuppressieve chemotherapie: er moeten 14 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de myelosuppressieve therapie. Individuen kunnen binnen 14 dagen een van de volgende medicijnen hebben gekregen zonder een "wash-out" -periode:

    • Standaard onderhoudstherapie (vincristine, 6MP, corticosteroïden, lage dosis methotrexaat)
    • Hydroxyureum
    • Intrathecale chemotherapie met methotrexaat, hydrocortison en/of cytarabine.

  • Bestralingstherapie (XRT):

    • Totale lichaamsbestraling (TBI) of craniospinale bestralingstherapie: moet meer dan 90 dagen na aanvang van het onderzoek zijn voltooid
    • Palliatieve XRT: XRT voor chloromas vereist geen uitwasperiode.
  • Biologisch (antineoplastisch middel): Ten minste 7 dagen na de laatste dosis van een biologisch middel. Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn. De duur van deze pauze dient met de studievoorzitter te worden overlegd.
  • Immunotherapie: Ten minste 6 weken na voltooiing van elke vorm van immunotherapie, b.v. tumorvaccins en chimere antigeenreceptor-T-cellen.
  • Monoklonale antilichamen: Ten minste 3 halfwaardetijden van het antilichaam na de laatste dosis van een monoklonaal antilichaam. (Zie de tabel op de DVL-startpagina met de halfwaardetijden van monoklonale antilichamen: https://members.childrensoncologygroup.

• Prestatiestatus:

  -- Lansky ≥ 50 voor personen van 18 maanden tot ≤ 16 jaar; Karnofsky > 50% voor personen van 17-21 jaar (zie bijlage I).

• Adequate orgaanfunctie gedefinieerd als het volgende:

  • Directe bilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3X institutionele ULN
  • Creatinine onder institutionele ULN of creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1,73 m2 voor proefpersonen met een creatininegehalte boven de institutionele norm
  • Echocardiogram moet een verkortingsfractie of een ejectiefractie hebben die groter is dan de institutionele ondergrens van normaal voor leeftijd en geslacht. Er moet een echocardiogram worden gemaakt terwijl de patiënt geen cardiotrope medicatie krijgt (bijv. pressors of afterload reducers).
• Zuurstofverzadiging meer dan 90% door pulsoximetrie zonder toediening van extra zuurstof.
• Bij vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moet een negatieve urine- of serumzwangerschapstest worden bevestigd voordat ze worden ingeschreven.
• Vrouwelijke patiënten met baby's moeten ermee instemmen hun baby's tijdens deze studie geen borstvoeding te geven.
• De effecten van KPT-330 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat van veel chemotherapeutische middelen bekend is dat ze teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Het vermogen van de deelnemer (of ouder/voogd voor deelnemers die minderjarig zijn) om het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om het te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria: deelnemers die bij de screening een van de volgende aandoeningen vertonen, komen niet in aanmerking voor toelating tot het onderzoek.

• Onvermogen om enterale medicatie in te nemen of te verdragen
• Personen met CNS 3-leukemie
• Personen met het syndroom van Down

• Patiënten met eerdere hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) komen in aanmerking, met uitzondering van:

  • Autologe HSCT binnen 60 dagen na aanvang van de studie
  • Allogene HSCT binnen 90 dagen na aanvang van het onderzoek
  • Bewijs van graft-versus-host-ziekte (GVHD)
  • Behandeling met afweeronderdrukkende medicijnen binnen 14 dagen; ontwenning of stabiele doses steroïden (moet ≤ 20 mg/m2/dag prednison-equivalenten) en/of calcineurineremmers zijn toegestaan.

• Behandeling met hematopoietische groeifactoren (G-CSF):

  • Langwerkend (bijv. Neulasta) binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
  • Kortwerkend (bijv. Neupogen) binnen 7 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Behandeling met een onderzoeksmiddel binnen 28 dagen na aanvang van het onderzoek, of 3 halfwaardetijden, welke van de twee het langst is.
• Patiënten zullen worden uitgesloten als er een plan is om niet-geprotocolleerde chemotherapie, bestralingstherapie of immunotherapie toe te dienen tijdens de onderzoeksperiode.
• Elke ECG-afwijking die naar de mening van de hoofdonderzoeker een veilige deelname aan het onderzoek in de weg zou staan
• Patiënten die ongevoelig zijn voor transfusies van rode bloedcellen of bloedplaatjes.
• Patiënten die antistollingstherapie krijgen, komen in aanmerking zolang het antistollingsregime gedurende > 1 maand stabiel is.
• Patiënten met een systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die aanhoudende tekenen/symptomen vertoont die verband houden met de infectie zonder verbetering ondanks geschikte antibiotica of andere behandeling.
• Alleen voor cohort met dosisescalatie, bekende positiviteit voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV); baseline testen voor HIV is niet vereist. Hiv-positieve patiënten komen in aanmerking voor het dosisexpansiecohort.
• Bekende actieve infectie met hepatitis A, B of C; of waarvan bekend is dat ze positief zijn voor HCV-RNA of HBsAg (HBV-oppervlakteantigeen); basislijntesten voor virale hepatitis zijn niet vereist.
• Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van KPT-330 significant kan veranderen (bijv. colitis ulcerosa, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptie of voorgeschiedenis van dunnedarmresectie)
• Personen met significante gelijktijdige ziekte, ziekte, psychiatrische stoornis of sociale kwestie die de veiligheid of therapietrouw van de patiënt in gevaar zou kunnen brengen, toestemming, studiedeelname, follow-up of interpretatie van onderzoeksresultaten zou kunnen belemmeren.
• Individuen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit (anders dan acute leukemie) komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden: Individuen komen in aanmerking als de andere maligniteit volledig in remissie is op het moment van deelname aan het onderzoek.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat KPT-330 een chemotherapeutisch middel is met onbekende teratogene of abortieve effecten.
• Personen die in aanmerking komen voor allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) zoals bepaald door de behandelend arts, en die een geschikte donor of geschikte stamcelbron beschikbaar hebben
• Personen die baat zouden hebben bij aanvullende cytotoxische chemotherapie zoals bepaald door de behandelend arts