Essai de phase I de l'inhibiteur sélectif de l'exportation nucléaire, KPT-330, dans la LAL et la LMA récurrentes chez l'enfant

Critère d'intégration:

• Âge : Le patient doit avoir ≥ 12 mois (365 jours) et ≤ 21 ans.

• Diagnostic histologiquement confirmé de LAL récidivante ou réfractaire (y compris la leucémie de Burkitt), de LAM, de leucémie de lignée mixte, de leucémie biphénotypique ou de leucémie myéloïde chronique (LMC) en crise blastique.

  • Maladie réfractaire définie comme : maladie persistante après au moins deux cycles d'induction.
  • Maladie récidivante : deuxième rechute ou rechute ultérieure, toute rechute réfractaire à la chimiothérapie de rattrapage
• Les sujets doivent avoir de la moelle osseuse avec ≥ 5 % de blastes (moelle M2 ou M3) définitivement identifiés soit sur un prélèvement de moelle osseuse, soit sur un échantillon de biopsie, tel qu'évalué par la morphologie, les études immunohistochimiques, la cytométrie en flux, le caryotype, les tests cytogénétiques tels que l'hybridation fluorescente in situ ( FISH) ou d'autres études moléculaires.
• Le sujet ne bénéficierait pas d'une chimiothérapie cytotoxique supplémentaire, comme déterminé par le médecin traitant.
• Les patients atteints d'une maladie du SNC 1 ou du SNC 2 sont éligibles. Les patients présentant une rechute isolée du SNC ou une maladie du SNC 3 ne sont pas éligibles. Veuillez vous référer à la section 11.1.3 pour les définitions de l'état de la maladie du SNC et l'interprétation des ponctions lombaires traumatiques.

• Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant d'entrer dans cette étude et répondre à tous les critères suivants :

  • Chimiothérapie myélosuppressive : 14 jours doivent s'être écoulés depuis la fin de la thérapie myélosuppressive. Les personnes peuvent avoir reçu l'un des médicaments suivants dans les 14 jours sans période de « sevrage » :

    • Traitement d'entretien standard (vincristine, 6MP, corticostéroïdes, méthotrexate à faible dose)
    • Hydroxyurée
    • Chimiothérapie intrathécale avec méthotrexate, hydrocortisone et/ou cytarabine.

  • Radiothérapie (XRT) :

    • Irradiation corporelle totale (TBI) ou radiothérapie craniospinale : Doit avoir été complété plus de 90 jours après l'entrée à l'étude
    • XRT palliatif : XRT pour les chloromes ne nécessite pas de période de sevrage.
  • Biologique (agent antinéoplasique) : Au moins 7 jours après la dernière dose d'un agent biologique. Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude.
  • Immunothérapie : Au moins 6 semaines après la fin de tout type d'immunothérapie, par ex. les vaccins contre les tumeurs et les lymphocytes T chimériques récepteurs d'antigènes.
  • Anticorps monoclonaux : Au moins 3 demi-vies de l'anticorps après la dernière dose d'un anticorps monoclonal. (Voir le tableau sur la page d'accueil de DVL répertoriant les demi-vies des anticorps monoclonaux : https://members.childrensoncologygroup.

• Statut de performance:

  -- Lansky ≥ 50 pour les individus de 18 mois à ≤ 16 ans ; Karnofsky > 50 % pour les individus de 17 à 21 ans (voir annexe I).

• Fonction organique adéquate définie comme suit :

  • Bilirubine directe ≤ 1,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3X LSN institutionnel
  • Créatinine inférieure à la LSN institutionnelle ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pour les sujets ayant des taux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle
  • L'échocardiogramme doit avoir une fraction de raccourcissement ou une fraction d'éjection supérieure à la limite inférieure institutionnelle de la normale pour l'âge et le sexe. L'échocardiogramme doit être obtenu alors que le patient ne reçoit pas de médicaments cardiotropes (par exemple, des vasopresseurs ou des réducteurs de postcharge).
• Saturation en oxygène supérieure à 90 % par oxymétrie de pouls sans administration d'oxygène supplémentaire.
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif confirmé avant l'inscription.
• Les patientes avec des nourrissons doivent accepter de ne pas allaiter leurs nourrissons pendant cette étude.
• Les effets du KPT-330 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que de nombreux agents chimiothérapeutiques sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité du participant (ou parent/tuteur pour les participants mineurs) à comprendre et volonté de signer le document écrit de consentement éclairé.

Critères d'exclusion : les participants qui présentent l'une des conditions suivantes lors de la sélection ne seront pas éligibles pour être admis à l'étude.

• Incapacité à prendre ou à tolérer des médicaments par voie entérale
• Personnes atteintes de leucémie du SNC 3
• Personnes atteintes du syndrome de Down

• Les patients ayant déjà subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sont éligibles, à l'exception des cas suivants :

  • GCSH autologue dans les 60 jours suivant l'entrée à l'étude
  • GCSH allogénique dans les 90 jours suivant l'entrée à l'étude
  • Preuve de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD)
  • Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours ; cependant, des doses de sevrage ou stables de stéroïdes (doit être ≤ 20 mg/m2/jour d'équivalents de prednisone) et/ou d'inhibiteurs de la calcineurine sont autorisés.

• Traitement par facteurs de croissance hématopoïétiques (G-CSF) :

  • Action prolongée (par exemple, Neulasta) dans les 14 jours précédant l'entrée à l'étude
  • Action courte (par exemple, Neupogen) dans les 7 jours précédant l'entrée à l'étude
• Traitement avec un agent expérimental dans les 28 jours suivant l'entrée dans l'étude, ou 3 demi-vies, selon la plus longue.
• Les patients seront exclus s'il est prévu d'administrer une chimiothérapie, une radiothérapie ou une immunothérapie sans protocole pendant la période d'étude.
• Toute anomalie de l'ECG qui, de l'avis de l'investigateur principal, empêcherait une participation sûre à l'étude
• Patients réfractaires aux transfusions de globules rouges ou de plaquettes.
• Les patients recevant un traitement anticoagulant sont éligibles tant que le régime anticoagulant est stable depuis > 1 mois.
• Patients atteints d'une infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre qui présente des signes/symptômes continus liés à l'infection sans amélioration malgré des antibiotiques appropriés ou un autre traitement.
• Pour la cohorte à doses croissantes uniquement, positivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ; le test de base pour le VIH n'est pas nécessaire. Les patients séropositifs seront éligibles pour la cohorte d'extension de dose.
• Infection active connue par l'hépatite A, B ou C ; ou connu pour être positif pour l'ARN du VHC ou l'AgHBs (antigène de surface du VHB) ; les tests de base pour l'hépatite virale ne sont pas nécessaires.
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du KPT-330 (par ex. colite ulcéreuse, nausées non contrôlées, vomissements, diarrhée, malabsorption ou antécédents de résection de l'intestin grêle)
• Les personnes atteintes d'une maladie concomitante importante, d'une maladie, d'un trouble psychiatrique ou d'un problème social qui compromettrait la sécurité ou l'observance du patient, interférerait avec le consentement, la participation à l'étude, le suivi ou l'interprétation des résultats de l'étude.
• Les personnes ayant des antécédents d'une tumeur maligne différente (autre que la leucémie aiguë) ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes : Les personnes sont éligibles si la tumeur maligne différente est en rémission complète au moment de l'entrée à l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le KPT-330 est un agent chimiothérapeutique aux effets tératogènes ou abortifs inconnus.
• Les personnes éligibles à une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) tel que déterminé par le médecin traitant, et qui disposent d'un donneur approprié ou d'une source de cellules souches appropriée
• Les personnes qui bénéficieraient d'une chimiothérapie cytotoxique supplémentaire, tel que déterminé par le médecin traitant