Střevní mikrobiota a modulace poškození jater v NAFLD

Nealkoholické ztučnění jater (NAFLD) zahrnuje benigní prostou steatózu jater (SS) a závažnější steatohepatitidu (NASH), která je charakterizována zánětem a fibrózou potenciálně vedoucími k cirhóze a hepatocelulárnímu karcinomu. Současný výzkum se zaměřuje na to, jaké jsou rizikové faktory a determinanty NASH. NAFLD je spojena s metabolickým syndromem a u morbidně obézních jedinců podstupujících bariatrickou operaci byla popsána prevalence až 98 %. NAFLD u neobézních subjektů má odlišný klinický profil než u obézních jedinců, je spojen s inzulinovou rezistencí (IR), rozdílnou distribucí viscerální tukové tkáně, nedávným zvýšením tělesné hmotnosti a/nebo přítomností nadváhy, příjmem stravy s vysokým obsahem cholesterolu a genetické pozadí.

Střevní mikrobiota (GM) reguluje metabolismus tuků u myší. U lidí byly jeho změny spojeny s cukrovkou, obezitou, IR, aterosklerózou a zánětem, SS a NAFLD.

Několik experimentálních dat naznačuje, že endotoxin a GM kompozice pocházející ze střeva mohou působit jako "druhý zásah" nebo urážka při přeměně jaterního SS na NASH a způsobit jak lokální jaterní, tak systémový zánět. Pokud jde o studie na lidech, Muozaki et al. nedávno prokázali pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) systémového přístupu TaqMan, že obézní pacienti s NASH mají nižší procento fekálních Bacteroidetes (Bacteroidetes k celkovému počtu bakterií) ve srovnání s SS a zdravými kontrolami a vyšší procento C Coccoides ve srovnání s těmi s SS. Kromě toho Zhu a kol. prokázali u pediatrických subjektů pomocí metody detekce 16S ribozomální RNA jedinečný vzorec enterotypů u pacientů s NASH, u obézních jedinců bez známek poškození jater a u hubených zdravých kontrol. Konečně Wai-Sun Wong a kol. ukázali, také pomocí metody detekce 16S ribozomální RNA, že malá skupina čínských pacientů s NASH vykazovala fekální dysbiózu, ale ne významné změny v biodiverzitě ve srovnání se zdravými subjekty. Konečně se ukázalo, že zánět u pacientů se symptomatickou aterosklerózou je spojen s nižšími hladinami střevních bakterií produkujících butyrát, jako je Roseburia.

Mezi možnými faktory, které se podílejí na určování závažnosti NAFLD, byla koncentrace sérové ​​žlučové kyseliny (BA) a její postprandiální variace nedávno spojeny s regulací tělesné hmotnosti, jaterního tuku a zánětu a metabolismu glukózy a lipidů. Tyto regulační funkce BA jsou zprostředkovány jejich interakcí s farnesoidním X receptorem (FXR) a G proteinem spřaženým BA receptorem 1 (GPBAR1 nebo TGR5) na úrovni jater i subkutánní tukové tkáně. Žádná studie na lidech nebyla zaměřena na zkoumání mechanismů, kterými složení GM ovlivňuje zánět a fibrózu u obézních i neobézních pacientů s NAFLD.

Jaterní biopsie je klinicky vhodná během bariatrické chirurgie, vzhledem k vysoké prevalenci NAFLD a NASH u morbidně obézních pacientů. Již dříve bylo navrženo, že vysoká prevalence histologicky prokázané NAFLD u pacientů se žlučovými kameny může také ospravedlnit rutinní jaterní biopsii během cholecystektomie, a to i u neobézních subjektů, ke stanovení diagnózy, stadia a možné terapie. Posledně jmenovaný návrh byl velmi nedávno posílen důkazem, že u lidí může cholecystektomie představovat nezávislý rizikový faktor pro NAFLD zjištěný na ultrazvuku, a experimentální demonstrací, že cholecystektomie zvyšuje obsah triglyceridů v játrech.

V tomto výzkumném projektu budeme studovat pacienty s histologicky prokázaným SS nebo s NASH. Biopsie jater bude provedena během bariatrické operace (rukávová gastrektomie) nebo cholecystektomie u pacientů s předoperačním průkazem NAFLD na ultrazvuku. Poprvé porovnáme složení GM pomocí nejpřesnější dostupné metody, kterou je metagenomická brokovnice. Tato metoda umožňuje analyzovat diverzitu mikroflóry a poskytuje informace jak o střevním mikrobiálním složení, tak o metabolických procesech s nimi spojených. Kromě toho poprvé korelujeme složení GM s jaterními a pouze u obézních pacientů také se zájmovými vzorci genové exprese bílé tukové tkáně a sérovými a fekálními markery, které mohou souviset s narušeným ukládáním tuku a zánětem. Naším cílem je poskytnout předběžná data pro navržení budoucích intervenčních studií s prebiotiky nebo probiotiky nebo deriváty žlučových kyselin k prevenci/léčbě zánětu a fibrózy u pacientů s NAFLD.