Microbiota intestinal y modulación del daño hepático en NAFLD

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) incluye la esteatosis hepática simple (SS, por sus siglas en inglés) benigna y la esteatohepatitis más grave (NASH, por sus siglas en inglés), que se caracteriza por inflamación y fibrosis que pueden conducir a cirrosis y carcinoma hepatocelular. La investigación actual se centra en cuáles son los factores de riesgo y los determinantes de NASH. La NAFLD se asocia con el síndrome metabólico y se ha descrito una prevalencia de hasta el 98% en individuos con obesidad mórbida sometidos a cirugía bariátrica. La NAFLD en sujetos no obesos tiene un perfil clínico diferente al de los obesos, asociándose con resistencia a la insulina (RI), distribución diferencial del tejido adiposo visceral, aumento reciente del peso corporal y/o presencia de sobrepeso, ingesta de dieta rica en colesterol y fondo genético.

La microbiota intestinal (GM) regula el metabolismo de las grasas en ratones. En humanos sus alteraciones se han relacionado con diabetes, obesidad, IR, aterosclerosis e inflamación, SS y EHGNA.

Varios datos experimentales sugieren que la endotoxina derivada del intestino y la composición de GM pueden actuar como un "segundo golpe" o insulto para convertir el SS hepático en NASH y causar inflamación tanto hepática local como sistémica. Con respecto a los estudios en humanos, Muozaki et al. han demostrado recientemente, mediante el uso de un enfoque del sistema TaqMan de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), que los pacientes obesos con EHNA tienen un porcentaje más bajo de Bacteroidetes fecales (recuento total de Bacteroidetes) en comparación con SS y controles sanos y un porcentaje más alto de C .coccoides en comparación con aquellos con SS. Además, Zhu et al. mostró en sujetos pediátricos, mediante el uso de un método de detección de ARN ribosomal 16S, un patrón único de enterotipos en pacientes con EHNA, en individuos obesos sin signos de daño hepático y en controles sanos delgados. Finalmente, Wai-Sun Wong et al. mostró, también utilizando un método de detección de ARN ribosomal 16S, que un pequeño grupo de pacientes chinos con EHNA demostraron disbiosis fecal pero no cambios significativos en la biodiversidad en comparación con sujetos sanos. Finalmente, se ha demostrado que la inflamación en pacientes con aterosclerosis sintomática está asociada con niveles más bajos de bacterias intestinales productoras de butirato, como Roseburia.

Entre los posibles factores implicados en la determinación de la gravedad de la EHGNA, la concentración sérica de ácidos biliares (BA) y sus variaciones posprandiales se han relacionado recientemente con la regulación del peso corporal, la grasa e inflamación del hígado y el metabolismo de la glucosa y los lípidos. Estas funciones reguladoras de BA están mediadas por su interacción con el receptor farnesoide X (FXR) y el receptor 1 de BA acoplado a proteína G (GPBAR1 o TGR5) a nivel del tejido adiposo tanto hepático como subcutáneo. Ningún estudio en humanos se ha dirigido a investigar los mecanismos a través de los cuales la composición de GM influye en la inflamación y la fibrosis en pacientes obesos y no obesos con NAFLD.

La biopsia hepática es clínicamente recomendable durante la cirugía bariátrica, debido a la alta prevalencia de NAFLD y NASH en pacientes con obesidad mórbida. Se ha sugerido previamente que la alta prevalencia de NAFLD histológicamente probada en pacientes con cálculos biliares también puede justificar una biopsia hepática de rutina durante la colecistectomía, incluso en sujetos no obesos, para establecer el diagnóstico, el estadio y la posible terapia. Esta última sugerencia se ha visto reforzada muy recientemente por la evidencia de que, en humanos, la colecistectomía puede representar un factor de riesgo independiente para NAFLD detectado en ultrasonidos y por la demostración experimental de que la colecistectomía aumenta el contenido de triglicéridos hepáticos.

En el presente proyecto de investigación estudiaremos pacientes con SS comprobado histológicamente o con EHNA. La biopsia hepática se realizará durante la cirugía bariátrica (gastrectomía en manga) o la colecistectomía en pacientes con evidencia preoperatoria de NAFLD en las ecografías. Compararemos la composición de GM utilizando, por primera vez, el método más preciso disponible, es decir, la escopeta metagenómica. Este método permite analizar la diversidad de la microbiota, aportando información tanto sobre la composición microbiana intestinal como sobre los procesos metabólicos ligados a ella. Además, correlacionaremos, por primera vez, la composición de GM con los patrones de expresión de genes de interés hepático y, solo en los pacientes obesos, también con los del tejido adiposo blanco y los marcadores séricos y fecales posiblemente relacionados con el deterioro del almacenamiento de grasa y la inflamación. Nuestro objetivo es proporcionar datos preliminares para diseñar futuros estudios de intervención con prebióticos o probióticos o derivados de ácidos biliares para prevenir/tratar la inflamación y la fibrosis en pacientes con NAFLD.