Suolen mikrobiota ja maksavaurion modulaatio NAFLD:ssä

Alkoholiton rasvamaksasairaus (NAFLD) sisältää hyvänlaatuisen maksan yksinkertaisen steatoosin (SS) ja vakavamman steatohepatiitin (NASH), jolle on ominaista tulehdus ja fibroosi, joka voi johtaa kirroosiin ja hepatosellulaariseen karsinoomaan. Nykyinen tutkimus keskittyy NASH:n riskitekijöihin ja määrääviin tekijöihin. NAFLD liittyy metaboliseen oireyhtymään, ja sen esiintyvyyden on kuvattu olevan jopa 98 % sairaalloisesti lihavilla henkilöillä, joille tehdään bariatrinen leikkaus. NAFLD:llä ei-lihavilla henkilöillä on erilainen kliininen profiili kuin liikalihavilla henkilöillä, koska se liittyy insuliiniresistenssiin (IR), viskeraalisen rasvakudoksen jakautumiseen, äskettäiseen painon nousuun ja/tai ylipainoon, korkean kolesterolin ruokavalioon ja geneettinen tausta.

Suoliston mikrobiota (GM) säätelee rasva-aineenvaihduntaa hiirillä. Ihmisillä sen muutokset on yhdistetty diabetekseen, liikalihavuuteen, IR:iin, ateroskleroosiin ja tulehdukseen, SS:ään ja NAFLD:hen.

Useat kokeelliset tiedot viittaavat siihen, että suolistosta peräisin oleva endotoksiini ja GM-koostumus voivat toimia "toisena osumana" tai loukkauksena muuntaakseen maksan SS:n NASH:ksi ja aiheuttaa sekä paikallisen maksan että systeemisen tulehduksen. Mitä tulee ihmistutkimuksiin, Muozaki et ai. ovat äskettäin osoittaneet käyttämällä polymeraasiketjureaktion (PCR) TaqMan-järjestelmälähestymistapaa, että liikalihavilla potilailla, joilla on NASH, on pienempi ulosteen Bacteroidetes (Bacteroidetes suhteessa bakteerien kokonaismäärään) verrattuna sekä SS- että terveisiin kontrolleihin ja suurempi prosenttiosuus C. coccoides verrattuna SS:ää sairastaviin. Lisäksi Zhu et ai. osoitti lapsipotilailla käyttämällä 16S ribosomaalisen RNA:n havaitsemismenetelmää ainutlaatuisen enterotyyppien mallin potilailla, joilla oli NASH, lihavilla yksilöillä, joilla ei ole merkkejä maksavauriosta, ja laihoilla terveillä kontrolleilla. Lopuksi Wai-Sun Wong et ai. osoitti, myös käyttämällä 16S ribosomaalisen RNA:n havaitsemismenetelmää, että pienellä ryhmällä kiinalaisia ​​NASH-potilaita ilmeni ulosteen dysbioosia, mutta ei merkittäviä muutoksia biologisessa monimuotoisuudessa terveisiin koehenkilöihin verrattuna. Lopuksi, oireista ateroskleroosia sairastavien potilaiden tulehduksen on osoitettu liittyvän alhaisempiin butyraattia tuottavien suolistobakteerien, kuten Roseburian, tasoihin.

NAFLD:n vakavuuden määrittämiseen liittyvistä mahdollisista tekijöistä seerumin sappihapon (BA) pitoisuus ja sen aterian jälkeiset vaihtelut on äskettäin liitetty kehon painon, maksan rasvan ja tulehduksen sekä glukoosi- ja lipidiaineenvaihdunnan säätelyyn. Näitä BA:n säätelytoimintoja välittää niiden vuorovaikutus farnesoidi X -reseptorin (FXR) ja G-proteiiniin kytketyn BA-reseptorin 1 (GPBAR1 tai TGR5) kanssa sekä maksan että ihonalaisen rasvakudoksen tasolla. Mitään ihmistutkimusta ei ole suunnattu tutkimaan mekanismeja, joiden kautta GM-koostumus vaikuttaa tulehdukseen ja fibroosiin sekä lihavilla että ei-lihavilla potilailla, joilla on NAFLD.

Maksabiopsia on kliinisesti suositeltavaa bariatrisen leikkauksen aikana, koska NAFLD:n ja NASH:n esiintyvyys sairaalloisesti lihavilla potilailla on korkea. Aiemmin on ehdotettu, että histologisesti todistetun NAFLD:n suuri esiintyvyys potilailla, joilla on sappikiviä, voi myös oikeuttaa rutiininomaisen maksan biopsian suorittamisen kolekystektomian aikana, jopa ei-lihavilla henkilöillä diagnoosin, vaiheen ja mahdollisen hoidon määrittämiseksi. Jälkimmäistä ehdotusta on äskettäin vahvistanut todisteet siitä, että ihmisillä kolekystektomia voi edustaa riippumatonta riskitekijää ultraäänitutkimuksissa havaitulle NAFLD:lle, ja kokeellisella osoituksella, että kolekystektomia lisää maksan triglyseridipitoisuutta.

Tässä tutkimusprojektissa tutkimme potilaita, joilla on histologisesti todistettu SS tai NASH. Maksabiopsia tehdään bariatrisen leikkauksen (hihagastrektomia) tai kolekystektomian aikana potilaille, joilla on ennen leikkausta NAFLD:n todisteita ultraäänissä. Vertailemme GM-koostumusta käyttäen ensimmäistä kertaa tarkinta saatavilla olevaa menetelmää, metagenomista haulikkoa. Tällä menetelmällä voidaan analysoida mikrobiotan monimuotoisuutta ja saada tietoa sekä suoliston mikrobikoostumuksesta että niihin liittyvistä aineenvaihduntaprosesseista. Lisäksi korreloimme ensimmäistä kertaa GM-koostumuksen maksan ja vain lihavilla potilailla myös valkoisen rasvakudoksen kiinnostaviin geenien ilmentymismalleihin sekä seerumin ja ulosteen markkereihin, jotka mahdollisesti liittyvät rasvan varastoinnin heikkenemiseen ja tulehdukseen. Pyrimme tarjoamaan alustavia tietoja tulevien interventiotutkimusten suunnittelua varten pre- tai probiooteilla tai sappihappojohdannaisilla tulehduksen ja fibroosin ehkäisyyn/hoitoon NAFLD-potilailla.