Tarmmikrobiota og modulering af leverskader i NAFLD

Ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) omfatter benign hepatisk simpel steatose (SS) og den mere alvorlige steatohepatitis (NASH), som er karakteriseret ved betændelse og fibrose, der potentielt kan føre til cirrhose og hepatocellulært karcinom. Nuværende forskning er fokuseret på, hvad der er risikofaktorer og determinanter for NASH. NAFLD er forbundet med det metaboliske syndrom, og prævalensen er beskrevet til at være op til 98% hos sygeligt overvægtige personer, der gennemgår fedmekirurgi. NAFLD hos ikke-overvægtige personer har en anden klinisk profil end hos overvægtige individer, idet de er forbundet med insulinresistens (IR), differentiel fordeling af visceralt fedtvæv, nylig stigning i kropsvægt og/eller tilstedeværelse af overvægt, indtagelse af kost med højt kolesteroltal og genetisk baggrund.

Tarmmikrobiota (GM) regulerer fedtstofskiftet hos mus. Hos mennesker er dets ændringer blevet forbundet med diabetes, fedme, IR, åreforkalkning og inflammation, SS og NAFLD.

Adskillige eksperimentelle data tyder på, at tarm-afledt endotoksin og GM-sammensætning kan fungere som et "andet hit" eller fornærmelse for at konvertere hepatisk SS til NASH og forårsage både lokal lever- og systemisk inflammation. Med hensyn til humane undersøgelser har Muozaki et al. har for nylig vist, ved hjælp af en polymerasekædereaktion (PCR) TaqMan-systemtilgang, at overvægtige patienter med NASH har en lavere procentdel af fækale Bacteroidetes (Bacteroidetes til det samlede antal bakterier) sammenlignet med både SS og raske kontroller og en højere procentdel af C coccoides sammenlignet med dem med SS. Derudover har Zhu et al. viste hos pædiatriske forsøgspersoner, ved at bruge en 16S ribosomal RNA-detektionsmetode, et unikt mønster af enterotyper hos patienter med NASH, hos overvægtige personer uden tegn på leverskade og hos magre sunde kontroller. Endelig har Wai-Sun Wong et al. viste, også ved brug af en 16S ribosomal RNA-detektionsmetode, at en lille gruppe kinesiske NASH-patienter viste fækal dysbiose, men ikke signifikante ændringer i biodiversiteten sammenlignet med raske forsøgspersoner. Endelig har betændelse hos patienter med symptomatisk åreforkalkning vist sig at være forbundet med lavere niveauer af butyratproducerende tarmbakterier såsom Roseburia.

Blandt de mulige faktorer, der er involveret i bestemmelse af NAFLDs sværhedsgrad, er serumgaldesyrekoncentrationen (BA) og dens post-prandiale variationer for nylig blevet forbundet med reguleringen af ​​kropsvægt, leverfedt og inflammation og glucose- og lipidmetabolisme. Disse BA-regulatoriske funktioner medieres af deres interaktion med farnesoid X-receptoren (FXR) og den G-proteinkoblede BA-receptor 1 (GPBAR1 eller TGR5) på både hepatiske og subkutane fedtvævsniveauer. Ingen human undersøgelse har været rettet mod at undersøge de mekanismer, hvorigennem GM-sammensætning påvirker inflammation og fibrose hos både overvægtige og ikke-overvægtige patienter med NAFLD.

Leverbiopsi er klinisk tilrådeligt under bariatrisk kirurgi på grund af den høje forekomst af NAFLD og NASH hos sygeligt overvægtige patienter. Det er tidligere blevet foreslået, at den høje forekomst af histologisk bevist NAFLD hos patienter med galdesten også kan retfærdiggøre rutinemæssig leverbiopsi under kolecystektomi, selv hos ikke-overvægtige personer, for at fastslå diagnosen, stadiet og mulig terapi. Sidstnævnte forslag er for ganske nylig blevet forstærket af beviserne for, at kolecystektomi hos mennesker kan repræsentere en uafhængig risikofaktor for NAFLD påvist ved ultralyd og af den eksperimentelle demonstration, at kolecystektomi øger levertriglyceridindholdet.

I dette forskningsprojekt vil vi studere patienter med histologisk påvist SS eller med NASH. Leverbiopsi vil blive udført under fedmekirurgi (ærmegatrektomi) eller kolecystektomi hos patienter med præoperativ tegn på NAFLD ved ultralyd. Vi vil sammenligne GM-sammensætning ved at bruge, for første gang, den mest nøjagtige metode til rådighed, nemlig metagenomisk haglgevær. Denne metode gør det muligt at analysere mikrobiota-diversitet, der giver information både om tarmens mikrobielle sammensætning og om de metaboliske processer forbundet med dem. Derudover vil vi for første gang korrelere GM-sammensætning til lever og, kun hos overvægtige patienter, også til genekspressionsmønstre for hvidt fedtvæv af interesse og serum- og fækale markører, der muligvis er relateret til nedsat fedtoplagring og inflammation. Vi sigter mod at levere foreløbige data til at designe fremtidige interventionsstudier med præ- eller probiotika eller galdesyrederivater for at forebygge/behandle inflammation og fibrose hos NAFLD-patienter.