Darmmikrobiota und Modulation von Leberschäden bei NAFLD

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) umfasst die gutartige einfache hepatische Steatose (SS) und die schwerere Steatohepatitis (NASH), die durch Entzündungen und Fibrose gekennzeichnet ist, die möglicherweise zu Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom führen können. Die aktuelle Forschung konzentriert sich auf die Risikofaktoren und Determinanten von NASH. NAFLD ist mit dem metabolischen Syndrom verbunden, und die Prävalenz liegt bei krankhaft fettleibigen Personen, die sich einer bariatrischen Operation unterziehen, mit bis zu 98 %. NAFLD bei nicht adipösen Personen hat ein anderes klinisches Profil als bei adipösen Personen und ist mit Insulinresistenz (IR), unterschiedlicher Verteilung des viszeralen Fettgewebes, kürzlicher Zunahme des Körpergewichts und/oder Vorliegen von Übergewicht, Einnahme einer cholesterinreichen Diät usw. verbunden genetischer Hintergrund.

Darmmikrobiota (GM) reguliert den Fettstoffwechsel bei Mäusen. Beim Menschen wurden seine Veränderungen mit Diabetes, Fettleibigkeit, IR, Arteriosklerose und Entzündung, SS und NAFLD in Verbindung gebracht.

Mehrere experimentelle Daten deuten darauf hin, dass aus dem Darm stammende Endotoxine und die GM-Zusammensetzung als „zweiter Treffer“ oder Angriff auf die Umwandlung von Leber-SS in NASH wirken und sowohl lokale Leber- als auch systemische Entzündungen verursachen können. Im Hinblick auf Humanstudien haben Muozaki et al. haben kürzlich mithilfe eines TaqMan-Systemansatzes mit Polymerasekettenreaktion (PCR) gezeigt, dass adipöse Patienten mit NASH im Vergleich zu SS- und gesunden Kontrollpersonen einen geringeren Prozentsatz an fäkalen Bacteroidetes (Bacteroidetes an der Gesamtbakterienzahl) und einen höheren Prozentsatz an C aufweisen . coccides im Vergleich zu denen mit SS . Darüber hinaus haben Zhu et al. zeigte bei pädiatrischen Probanden mithilfe einer 16S-ribosomalen RNA-Nachweismethode ein einzigartiges Muster von Enterotypen bei Patienten mit NASH, bei adipösen Personen ohne Anzeichen einer Leberschädigung und bei schlanken, gesunden Kontrollpersonen. Schließlich haben Wai-Sun Wong et al. zeigten, ebenfalls unter Verwendung einer 16S-ribosomalen RNA-Nachweismethode, dass eine kleine Gruppe chinesischer NASH-Patienten eine Stuhldysbiose, aber keine signifikanten Veränderungen in der Biodiversität im Vergleich zu gesunden Probanden aufwiesen. Schließlich wurde gezeigt, dass Entzündungen bei Patienten mit symptomatischer Atherosklerose mit geringeren Mengen an Butyrat produzierenden Darmbakterien wie Roseburia verbunden sind.

Zu den möglichen Faktoren, die bei der Bestimmung des NAFLD-Schweregrades eine Rolle spielen, wurden kürzlich die Konzentration der Gallensäure (BA) im Serum und ihre postprandialen Schwankungen mit der Regulierung des Körpergewichts, des Leberfetts und der Leberentzündung sowie des Glukose- und Lipidstoffwechsels in Verbindung gebracht. Diese BA-Regulierungsfunktionen werden durch ihre Interaktion mit dem Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) und dem G-Protein-gekoppelten BA-Rezeptor 1 (GPBAR1 oder TGR5) sowohl auf der Ebene des Leber- als auch des subkutanen Fettgewebes vermittelt. Es gibt keine Studie am Menschen, die sich mit der Untersuchung der Mechanismen befasst, durch die die gentechnisch veränderte Zusammensetzung Entzündungen und Fibrose sowohl bei adipösen als auch bei nicht adipösen Patienten mit NAFLD beeinflusst.

Aufgrund der hohen Prävalenz von NAFLD und NASH bei krankhaft adipösen Patienten ist eine Leberbiopsie während einer bariatrischen Operation klinisch ratsam. Es wurde bereits vermutet, dass die hohe Prävalenz histologisch nachgewiesener NAFLD bei Patienten mit Gallensteinen auch eine routinemäßige Leberbiopsie während der Cholezystektomie rechtfertigen könnte, selbst bei nicht adipösen Personen, um die Diagnose, das Stadium und eine mögliche Therapie festzulegen. Der letztgenannte Vorschlag wurde kürzlich durch den Beweis bestätigt, dass die Cholezystektomie beim Menschen einen unabhängigen Risikofaktor für NAFLD darstellen könnte, der im Ultraschall festgestellt wurde, und durch den experimentellen Nachweis, dass die Cholezystektomie den Triglyceridgehalt in der Leber erhöht.

Im vorliegenden Forschungsprojekt werden wir Patienten mit histologisch nachgewiesenem SS oder mit NASH untersuchen. Eine Leberbiopsie wird während einer bariatrischen Operation (Schlauchmagen) oder einer Cholezystektomie bei Patienten mit präoperativen Anzeichen einer NAFLD im Ultraschall durchgeführt. Wir werden die GM-Zusammensetzung zum ersten Mal mit der genauesten verfügbaren Methode vergleichen, nämlich der metagenomischen Schrotflinte. Diese Methode ermöglicht die Analyse der Mikrobiota-Diversität und liefert Informationen sowohl über die mikrobielle Zusammensetzung des Darms als auch über die damit verbundenen Stoffwechselprozesse. Darüber hinaus werden wir zum ersten Mal die GM-Zusammensetzung mit der Leber und, nur bei adipösen Patienten, auch mit den interessierenden Genexpressionsmustern des weißen Fettgewebes sowie Serum- und Stuhlmarkern korrelieren, die möglicherweise mit einer beeinträchtigten Fettspeicherung und Entzündung zusammenhängen. Unser Ziel ist es, vorläufige Daten bereitzustellen, um zukünftige Interventionsstudien mit Prä- oder Probiotika oder Gallensäurederivaten zur Vorbeugung/Behandlung von Entzündungen und Fibrose bei NAFLD-Patienten zu entwerfen.