Microbiote intestinal et modulation des dommages au foie dans la NAFLD

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) comprend la stéatose hépatique simple bénigne (SS) et la stéatohépatite plus sévère (NASH), caractérisée par une inflammation et une fibrose pouvant entraîner une cirrhose et un carcinome hépatocellulaire. Les recherches actuelles se concentrent sur les facteurs de risque et les déterminants de la NASH. La NAFLD est associée au syndrome métabolique, et la prévalence a été décrite comme allant jusqu'à 98 % chez les personnes obèses morbides subissant une chirurgie bariatrique. La NAFLD chez les sujets non obèses a un profil clinique différent de celui des personnes obèses, étant associée à une résistance à l'insuline (RI), à une distribution différentielle du tissu adipeux viscéral, à une augmentation récente du poids corporel et/ou à la présence d'un surpoids, à l'apport d'un régime riche en cholestérol et fond génétique.

Le microbiote intestinal (GM) régule le métabolisme des graisses chez la souris. Chez l'homme, ses altérations ont été liées au diabète, à l'obésité, à l'IR, à l'athérosclérose et à l'inflammation, au SS et à la NAFLD.

Plusieurs données expérimentales suggèrent que l'endotoxine dérivée de l'intestin et la composition de GM peuvent agir comme un "second coup" ou une insulte pour convertir le SS hépatique en NASH et provoquer une inflammation hépatique et systémique locale. En ce qui concerne les études humaines, Muozaki et al. ont récemment montré, en utilisant une approche de système de réaction en chaîne par polymérase (PCR) TaqMan, que les patients obèses atteints de NASH, ont un pourcentage inférieur de Bacteroidetes fécaux (Bacteroidetes au nombre total de bactéries) par rapport aux SS et aux témoins sains et un pourcentage plus élevé de C coccoides par rapport à ceux atteints de SS . De plus, Zhu et al. ont montré chez des sujets pédiatriques, en utilisant une méthode de détection de l'ARN ribosomique 16S, un modèle unique d'entérotypes chez des patients atteints de NASH, chez des individus obèses sans signe de lésions hépatiques et chez des témoins sains maigres. Enfin, Wai-Sun Wong et al. ont montré, en utilisant également une méthode de détection de l'ARN ribosomal 16S, qu'un petit groupe de patients chinois NASH présentaient une dysbiose fécale mais pas de changements significatifs de la biodiversité par rapport aux sujets sains. Enfin, il a été démontré que l'inflammation chez les patients atteints d'athérosclérose symptomatique est associée à des niveaux inférieurs de bactéries intestinales productrices de butyrate telles que Roseburia.

Parmi les facteurs possibles impliqués dans la détermination de la sévérité de la NAFLD, la concentration sérique d'acide biliaire (BA) et ses variations post-prandiales ont été récemment liées à la régulation du poids corporel, de la graisse et de l'inflammation du foie et du métabolisme du glucose et des lipides. Ces fonctions régulatrices de BA sont médiées par leur interaction avec le récepteur farnésoïde X (FXR) et le récepteur BA couplé aux protéines G (GPBAR1 ou TGR5) aux niveaux du tissu adipeux hépatique et sous-cutané. Aucune étude humaine n'a été dirigée pour étudier les mécanismes par lesquels la composition des GM influence l'inflammation et la fibrose chez les patients obèses et non obèses atteints de NAFLD.

La biopsie hépatique est cliniquement recommandée pendant la chirurgie bariatrique, en raison de la forte prévalence de NAFLD et de NASH chez les patients souffrant d'obésité morbide. Il a été suggéré précédemment que la forte prévalence de NAFLD prouvée histologiquement chez les patients atteints de calculs biliaires peut également justifier une biopsie hépatique de routine pendant la cholécystectomie, même chez les sujets non obèses, pour établir le diagnostic, le stade et la thérapie possible. Cette dernière suggestion a été très récemment renforcée par la preuve que, chez l'homme, la cholécystectomie peut représenter un facteur de risque indépendant de NAFLD détecté aux ultrasons et par la démonstration expérimentale que la cholécystectomie augmente la teneur en triglycérides hépatiques.

Dans le présent projet de recherche, nous étudierons des patients atteints de SS histologiquement prouvé ou de NASH. Une biopsie hépatique sera réalisée lors d'une chirurgie bariatrique (sleeve gastrectomie) ou d'une cholécystectomie chez les patients présentant des signes préopératoires de NAFLD à l'échographie. Nous comparerons la composition des OGM en utilisant, pour la première fois, la méthode la plus précise disponible, c'est-à-dire le fusil de chasse métagénomique. Cette méthode permet d'analyser la diversité du microbiote, fournissant des informations à la fois sur la composition microbienne intestinale et sur les processus métaboliques qui leur sont liés. De plus, nous corrélerons, pour la première fois, la composition des GM au foie et, uniquement chez les patients obèses, également aux modèles d'expression génique du tissu adipeux blanc d'intérêt et aux marqueurs sériques et fécaux éventuellement liés à une altération du stockage des graisses et à l'inflammation. Notre objectif est de fournir des données préliminaires pour concevoir de futures études d'intervention avec des pré- ou probiotiques ou des dérivés d'acides biliaires pour prévenir/traiter l'inflammation et la fibrose chez les patients NAFLD.