Darmmicrobiota en modulatie van leverschade bij NAFLD

Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) omvat goedaardige hepatische eenvoudige steatose (SS) en de meer ernstige steatohepatitis (NASH), die wordt gekenmerkt door ontsteking en fibrose die mogelijk leiden tot cirrose en hepatocellulair carcinoom. Het huidige onderzoek is gericht op wat de risicofactoren en determinanten van NASH zijn. NAFLD wordt in verband gebracht met het metabool syndroom en de prevalentie is beschreven tot 98% bij personen met morbide obesitas die bariatrische chirurgie ondergaan. NAFLD bij niet-zwaarlijvige personen heeft een ander klinisch profiel dan bij zwaarlijvige personen, omdat het geassocieerd is met insulineresistentie (IR), differentiële verdeling van visceraal vetweefsel, recente toename van het lichaamsgewicht en/of aanwezigheid van overgewicht, inname van een hoog cholesterol dieet en genetische achtergrond.

Darmmicrobiota (GM) reguleert het vetmetabolisme bij muizen. Bij mensen zijn de veranderingen in verband gebracht met diabetes, obesitas, IR, atherosclerose en ontsteking, SS en NAFLD.

Verschillende experimentele gegevens suggereren dat uit de darm afkomstige endotoxine en GM-samenstelling kunnen fungeren als een "tweede hit" of belediging om lever-SS om te zetten in NASH en zowel lokale lever- als systemische ontsteking te veroorzaken. Met betrekking tot menselijke studies, Muozaki et al. hebben onlangs aangetoond, door gebruik te maken van een polymerasekettingreactie (PCR) TaqMan-systeembenadering, dat zwaarlijvige patiënten met NASH een lager percentage fecale Bacteroidetes (Bacteroidetes tot totaal aantal bacteriën) hebben in vergelijking met zowel SS als gezonde controles en een hoger percentage C coccoides vergeleken met die met SS. Daarnaast Zhu et al. toonde bij pediatrische proefpersonen, door gebruik te maken van een 16S ribosomale RNA-detectiemethode, een uniek patroon van enterotypes bij patiënten met NASH, bij zwaarlijvige personen zonder tekenen van leverschade en bij magere, gezonde controles. Tot slot, Wai-Sun Wong et al. toonde, ook met behulp van een 16S ribosomale RNA-detectiemethode, aan dat een kleine groep Chinese NASH-patiënten fecale dysbiose vertoonde, maar geen significante veranderingen in biodiversiteit in vergelijking met gezonde proefpersonen. Ten slotte is aangetoond dat ontsteking bij patiënten met symptomatische atherosclerose verband houdt met lagere niveaus van butyraatproducerende darmbacteriën zoals Roseburia.

Onder de mogelijke factoren die betrokken zijn bij het bepalen van de ernst van NAFLD, zijn de serumgalzuurconcentratie (BA) en de postprandiale variaties recentelijk in verband gebracht met de regulatie van lichaamsgewicht, levervet en -ontsteking en glucose- en lipidenmetabolisme. Deze BA-regulerende functies worden gemedieerd door hun interactie met de farnesoïde X-receptor (FXR) en de G-proteïne-gekoppelde BA-receptor 1 (GPBAR1 of TGR5) op zowel hepatisch als subcutaan vetweefselniveau. Er is geen menselijke studie gericht op het onderzoeken van de mechanismen waardoor GM-samenstelling ontsteking en fibrose beïnvloedt bij zowel zwaarlijvige als niet-zwaarlijvige patiënten met NAFLD.

Leverbiopsie is klinisch aan te raden tijdens bariatrische chirurgie, vanwege de hoge prevalentie van NAFLD en NASH bij patiënten met morbide obesitas. Eerder is gesuggereerd dat de hoge prevalentie van histologisch bewezen NAFLD bij patiënten met galstenen ook routinematige leverbiopsie tijdens cholecystectomie kan rechtvaardigen, zelfs bij niet-zwaarlijvige personen, om de diagnose, het stadium en mogelijke therapie vast te stellen. De laatste suggestie is zeer recentelijk versterkt door het bewijs dat cholecystectomie bij mensen een onafhankelijke risicofactor kan zijn voor NAFLD gedetecteerd bij echografie en door de experimentele demonstratie dat cholecystectomie het hepatische triglyceridengehalte verhoogt.

In het huidige onderzoeksproject zullen we patiënten bestuderen met histologisch bewezen SS of met NASH. Leverbiopsie zal worden uitgevoerd tijdens bariatrische chirurgie (sleeve gastrectomie) of cholecystectomie bij patiënten met preoperatief bewijs van NAFLD bij echografie. We zullen de GM-samenstelling vergelijken met, voor het eerst, de meest nauwkeurige methode die beschikbaar is, namelijk een metagenomisch jachtgeweer. Deze methode maakt het mogelijk om de diversiteit van de microbiota te analyseren en informatie te verschaffen over zowel de microbiële samenstelling van de darm als over de metabolische processen die daarmee verband houden. Daarnaast zullen we voor de eerste keer de GM-samenstelling correleren met hepatische en, alleen bij zwaarlijvige patiënten, ook met genexpressiepatronen van wit vetweefsel die van belang zijn en serum- en fecale markers die mogelijk verband houden met verminderde vetopslag en ontsteking. We streven ernaar voorlopige gegevens te verstrekken om toekomstige interventiestudies met pre- of probiotica of galzuurderivaten te ontwerpen om ontsteking en fibrose bij NAFLD-patiënten te voorkomen/behandelen.