Микробиота кишечника и модулирование повреждения печени при НАЖБП

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) включает доброкачественный простой стеатоз печени (СС) и более тяжелый стеатогепатит (НАСГ), который характеризуется воспалением и фиброзом, потенциально приводящими к циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме. Текущие исследования сосредоточены на том, каковы факторы риска и детерминанты НАСГ. НАЖБП связана с метаболическим синдромом, и было описано, что его распространенность достигает 98% у лиц с морбидным ожирением, перенесших бариатрическую операцию. НАЖБП у лиц без ожирения имеет другой клинический профиль, чем у лиц с ожирением, связанный с резистентностью к инсулину (ИР), неравномерным распределением висцеральной жировой ткани, недавним увеличением массы тела и/или наличием избыточной массы тела, приемом пищи с высоким содержанием холестерина и генетический фон.

Микробиота кишечника (ГМ) регулирует жировой обмен у мышей. У людей его изменения были связаны с диабетом, ожирением, ИР, атеросклерозом и воспалением, СШ и НАЖБП.

Несколько экспериментальных данных свидетельствуют о том, что эндотоксин кишечного происхождения и композиция GM могут действовать как «второй удар» или оскорбление, превращая печеночный СС в НАСГ и вызывая как местное печеночное, так и системное воспаление. Что касается исследований на людях, Muozaki et al. недавно показали, используя системный подход TaqMan полимеразной цепной реакции (ПЦР), что пациенты с ожирением и НАСГ имеют более низкий процент фекальных Bacteroidetes (Bacteroidetes к общему количеству бактерий) по сравнению как с SS, так и со здоровым контролем, а также более высокий процент C coccoides по сравнению с больными СС. Кроме того, Zhu et al. показали у детей с использованием метода обнаружения 16S рибосомной РНК уникальную картину энтеротипов у пациентов с НАСГ, у лиц с ожирением без признаков повреждения печени и у худощавых здоровых людей. Наконец, Wai-Sun Wong et al. показали, также используя метод обнаружения 16S рибосомной РНК, что небольшая группа китайских пациентов с НАСГ продемонстрировала фекальный дисбиоз, но не имела значительных изменений в биоразнообразии по сравнению со здоровыми субъектами. Наконец, было показано, что воспаление у пациентов с симптоматическим атеросклерозом связано с более низким уровнем кишечных бактерий, продуцирующих бутират, таких как Roseburia.

Среди возможных факторов, определяющих тяжесть НАЖБП, концентрация желчных кислот (ЖК) в сыворотке крови и ее постпрандиальные изменения недавно были связаны с регуляцией массы тела, жира в печени и воспалением, а также метаболизмом глюкозы и липидов. Эти регуляторные функции БА опосредованы их взаимодействием с фарнезоидным Х-рецептором (FXR) и рецептором 1 БА, связанным с G-белком (GPBAR1 или TGR5) как на уровне печени, так и на уровне подкожной жировой ткани. Ни одно исследование на людях не было направлено на изучение механизмов, посредством которых состав GM влияет на воспаление и фиброз как у пациентов с ожирением, так и у пациентов без ожирения с НАЖБП.

Биопсия печени клинически целесообразна во время бариатрической хирургии из-за высокой распространенности НАЖБП и НАСГ у пациентов с морбидным ожирением. Ранее предполагалось, что высокая распространенность НАЖБП с гистологически подтвержденным диагнозом у пациентов с камнями в желчном пузыре может также оправдывать рутинную биопсию печени во время холецистэктомии, даже у лиц без ожирения, для установления диагноза, стадии и возможной терапии. Последнее предположение совсем недавно было подкреплено доказательствами того, что у людей холецистэктомия может представлять собой независимый фактор риска НАЖБП, обнаруживаемой при УЗИ, и экспериментальной демонстрацией того, что холецистэктомия увеличивает содержание триглицеридов в печени.

В настоящем исследовательском проекте мы будем изучать пациентов с гистологически доказанным СС или с НАСГ. Биопсия печени будет выполняться во время бариатрической хирургии (рукавная гастрэктомия) или холецистэктомии у пациентов с предоперационными признаками НАЖБП на УЗИ. Мы сравним состав ГМО, впервые используя наиболее точный доступный метод — метагеномный дробовик. Этот метод позволяет анализировать разнообразие микробиоты, предоставляя информацию как о микробном составе кишечника, так и о связанных с ним метаболических процессах. Кроме того, мы впервые сопоставим состав GM с печенью и, только у пациентов с ожирением, также с представляющими интерес образцами экспрессии генов белой жировой ткани и сывороточными и фекальными маркерами, возможно, связанными с нарушением накопления жира и воспалением. Мы стремимся предоставить предварительные данные для разработки будущих интервенционных исследований с пре- или пробиотиками или производными желчных кислот для предотвращения/лечения воспаления и фиброза у пациентов с НАЖБП.