Tarmmikrobiota og modulering av leverskade i NAFLD

Ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) inkluderer benign hepatisk enkel steatose (SS) og den mer alvorlige steatohepatitt (NASH), som er preget av betennelse og fibrose som potensielt kan føre til cirrhose og hepatocellulært karsinom. Nåværende forskning er fokusert på hva som er risikofaktorene og determinantene for NASH. NAFLD er assosiert med det metabolske syndromet, og prevalensen er beskrevet å være opptil 98 % hos sykelig overvektige individer som gjennomgår fedmekirurgi. NAFLD hos ikke-overvektige personer har en annen klinisk profil enn hos overvektige individer, og er assosiert med insulinresistens (IR), differensiell fordeling av visceralt fettvev, nylig økning i kroppsvekt og/eller tilstedeværelse av overvekt, inntak av kosthold med høyt kolesterol og genetisk bakgrunn.

Tarmmikrobiota (GM) regulerer fettmetabolismen hos mus. Hos mennesker har endringene vært knyttet til diabetes, fedme, IR, aterosklerose og betennelse, SS og NAFLD.

Flere eksperimentelle data tyder på at tarm-avledet endotoksin og GM-sammensetning kan fungere som en "andre hit" eller fornærmelse for å konvertere hepatisk SS til NASH og forårsake både lokal lever- og systemisk betennelse. Med hensyn til menneskelige studier, Muozaki et al. har nylig vist, ved å bruke en polymerasekjedereaksjon (PCR) TaqMan-systemtilnærming, at overvektige pasienter med NASH har en lavere prosentandel av fekale Bacteroidetes (Bacteroidetes til totalt antall bakterier) sammenlignet med både SS og friske kontroller og en høyere prosentandel av C coccoides sammenlignet med de med SS. I tillegg har Zhu et al. vist hos pediatriske personer, ved å bruke en 16S ribosomalt RNA-deteksjonsmetode, et unikt mønster av enterotyper hos pasienter med NASH, hos overvektige individer uten tegn til leverskade og hos magre friske kontroller. Til slutt, Wai-Sun Wong et al. viste, også ved bruk av en 16S ribosomalt RNA-deteksjonsmetode, at en liten gruppe kinesiske NASH-pasienter viste fekal dysbiose, men ikke signifikante endringer i biologisk mangfold sammenlignet med friske personer. Til slutt har betennelse hos pasienter med symptomatisk aterosklerose vist seg å være assosiert med lavere nivåer av butyratproduserende tarmbakterier som Roseburia.

Blant de mulige faktorene som er involvert i å bestemme alvorlighetsgraden av NAFLD, har serum gallesyre (BA) konsentrasjon og dens post-prandiale variasjoner nylig blitt knyttet til regulering av kroppsvekt, leverfett og betennelse og glukose og lipidmetabolisme. Disse BA-regulatoriske funksjonene formidles av deres interaksjon med farnesoid X-reseptoren (FXR) og den G-proteinkoblede BA-reseptoren 1 (GPBAR1 eller TGR5) ved både hepatiske og subkutane fettvevsnivåer. Ingen menneskelige studier har vært rettet mot å undersøke mekanismene som GM-sammensetning påvirker betennelse og fibrose hos både overvektige og ikke-overvektige pasienter med NAFLD.

Leverbiopsi er klinisk tilrådelig under fedmekirurgi, på grunn av den høye prevalensen av NAFLD og NASH hos sykelig overvektige pasienter. Det har tidligere blitt antydet at den høye forekomsten av histologisk bevist NAFLD hos pasienter med gallestein også kan rettferdiggjøre rutinemessig leverbiopsi under kolecystektomi, selv hos ikke-overvektige personer, for å etablere diagnose, stadium og mulig terapi. Det siste forslaget har nylig blitt forsterket av bevisene på at kolecystektomi hos mennesker kan representere en uavhengig risikofaktor for NAFLD oppdaget ved ultralyd og av den eksperimentelle demonstrasjonen at kolecystektomi øker innholdet av triglyserider i leveren.

I dette forskningsprosjektet vil vi studere pasienter med histologisk påvist SS eller med NASH. Leverbiopsi vil bli utført under fedmekirurgi (sleeve gastrektomi) eller kolecystektomi hos pasienter med preoperativ tegn på NAFLD ved ultralyd. Vi vil sammenligne GM-sammensetningen ved å bruke, for første gang, den mest nøyaktige metoden tilgjengelig, det er metagenomisk hagle. Denne metoden gjør det mulig å analysere mikrobiota-mangfoldet, og gir informasjon både om intestinal mikrobiell sammensetning og om metabolske prosesser knyttet til dem. I tillegg vil vi for første gang korrelere GM-sammensetning til lever og, bare hos overvektige pasienter, også til genuttrykksmønstre for hvitt fettvev og serum- og fekale markører som muligens er relatert til nedsatt fettlagring og betennelse. Vi tar sikte på å gi foreløpige data for å designe fremtidige intervensjonsstudier med pre- eller probiotika eller gallesyrederivater for å forebygge/behandle betennelse og fibrose hos NAFLD-pasienter.