Tarmmikrobiota och modulering av leverskada i NAFLD

Icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) inkluderar benign hepatisk enkel steatos (SS) och den mer allvarliga steatohepatit (NASH), som kännetecknas av inflammation och fibros som potentiellt leder till cirros och hepatocellulärt karcinom. Aktuell forskning är inriktad på vad som är riskfaktorer och bestämningsfaktorer för NASH. NAFLD är associerat med det metabola syndromet, och prevalensen har beskrivits vara upp till 98 % hos sjukligt feta individer som genomgår bariatrisk operation. NAFLD hos personer som inte är överviktiga har en annan klinisk profil än hos överviktiga individer, eftersom de är förknippade med insulinresistens (IR), differentiell fördelning av visceral fettvävnad, nyligen ökad kroppsvikt och/eller förekomst av övervikt, intag av kost med högt kolesterol och genetisk bakgrund.

Tarmmikrobiota (GM) reglerar fettmetabolismen hos möss. Hos människor har dess förändringar kopplats till diabetes, fetma, IR, ateroskleros och inflammation, SS och NAFLD.

Flera experimentella data tyder på att tarmhärledd endotoxin och GM-sammansättning kan fungera som en "andra träff" eller förolämpning för att omvandla hepatisk SS till NASH och orsaka både lokal lever- och systeminflammation. När det gäller mänskliga studier, Muozaki et al. har nyligen visat, genom att använda en polymeraskedjereaktion (PCR) TaqMan-systemmetod, att överviktiga patienter med NASH har en lägre andel fekala Bacteroidetes (Bacteroidetes till totalt antal bakterier) jämfört med både SS och friska kontroller och en högre procentandel av C coccoides jämfört med de med SS. Dessutom har Zhu et al. visade hos pediatriska försökspersoner, genom att använda en 16S ribosomalt RNA-detektionsmetod, ett unikt mönster av enterotyper hos patienter med NASH, hos överviktiga individer utan tecken på leverskada och hos magra friska kontroller. Slutligen, Wai-Sun Wong et al. visade, även med hjälp av en 16S ribosomalt RNA-detektionsmetod, att en liten grupp kinesiska NASH-patienter visade fekal dysbios men inte signifikanta förändringar i biologisk mångfald jämfört med friska försökspersoner. Slutligen har inflammation hos patienter med symtomatisk åderförkalkning visat sig vara associerad med lägre nivåer av butyratproducerande tarmbakterier som Roseburia.

Bland de möjliga faktorerna som är involverade i att bestämma svårighetsgraden av NAFLD har koncentrationen av gallsyra i serum (BA) och dess post-prandiala variationer nyligen kopplats till regleringen av kroppsvikt, leverfett och inflammation samt glukos- och lipidmetabolism. Dessa BA-reglerande funktioner medieras av deras interaktion med farnesoid X-receptorn (FXR) och den G-proteinkopplade BA-receptorn 1 (GPBAR1 eller TGR5) vid både lever- och subkutan fettvävnadsnivå. Ingen mänsklig studie har inriktats på att undersöka mekanismerna genom vilka GM-sammansättningen påverkar inflammation och fibros hos både överviktiga och icke-överviktiga patienter med NAFLD.

Leverbiopsi är kliniskt tillrådligt under bariatrisk kirurgi, på grund av den höga förekomsten av NAFLD och NASH hos sjukligt feta patienter. Det har tidigare föreslagits att den höga förekomsten av histologiskt bevisad NAFLD hos patienter med gallsten också kan motivera rutinmässig leverbiopsi under kolecystektomi, även hos icke-överviktiga patienter, för att fastställa diagnos, stadium och möjlig terapi. Det senare förslaget har helt nyligen förstärkts av bevisen att kolecystektomi hos människor kan representera en oberoende riskfaktor för NAFLD som upptäcks vid ultraljud och av den experimentella demonstrationen att kolecystektomi ökar triglyceridhalten i levern.

I detta forskningsprojekt kommer vi att studera patienter med histologiskt bevisad SS eller med NASH. Leverbiopsi kommer att utföras under bariatrisk kirurgi (sleeve gastrectomy) eller cholecystektomi hos patienter med preoperativa tecken på NAFLD vid ultraljud. Vi kommer att jämföra GM-sammansättning med, för första gången, den mest exakta metoden som finns tillgänglig, det vill säga metagenomiskt hagelgevär. Denna metod gör det möjligt att analysera mångfalden av mikrobiota, vilket ger information både om tarmens mikrobiella sammansättning och om de metaboliska processer som är kopplade till dem. Dessutom kommer vi för första gången att korrelera GM-sammansättningen till levern och, endast hos överviktiga patienter, även till genuttrycksmönster för vit fettvävnad av intresse och serum- och fekala markörer som eventuellt är relaterade till försämrad fettlagring och inflammation. Vi strävar efter att tillhandahålla preliminära data för att utforma framtida interventionsstudier med pre- eller probiotika eller gallsyraderivat för att förebygga/behandla inflammation och fibros hos NAFLD-patienter.