Microbiota intestinale e modulazione del danno epatico nella NAFLD

La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) include la steatosi epatica semplice benigna (SS) e la steatoepatite più grave (NASH), che è caratterizzata da infiammazione e fibrosi che possono portare a cirrosi e carcinoma epatocellulare. La ricerca attuale è focalizzata su quali sono i fattori di rischio e determinanti della NASH. La NAFLD è associata alla sindrome metabolica e la prevalenza è stata descritta fino al 98% negli individui con obesità patologica sottoposti a chirurgia bariatrica. La NAFLD nei soggetti non obesi ha un profilo clinico diverso rispetto agli individui obesi, essendo associata a insulino-resistenza (IR), distribuzione differenziale del tessuto adiposo viscerale, recente aumento del peso corporeo e/o presenza di sovrappeso, assunzione di una dieta ricca di colesterolo e background genetico.

Il microbiota intestinale (GM) regola il metabolismo dei grassi nei topi. Nell'uomo le sue alterazioni sono state collegate a diabete, obesità, IR, aterosclerosi e infiammazione, SS e NAFLD.

Diversi dati sperimentali suggeriscono che l'endotossina derivata dall'intestino e la composizione GM possono agire come un "secondo colpo" o un insulto per convertire la SS epatica in NASH e causare infiammazione epatica locale e sistemica. Per quanto riguarda gli studi sull'uomo, Muozaki et al. hanno recentemente dimostrato, utilizzando un approccio del sistema TaqMan della reazione a catena della polimerasi (PCR), che i pazienti obesi con NASH, hanno una percentuale inferiore di Bacteroidetes fecale (Bacteroidetes rispetto alla conta totale dei batteri) rispetto sia alla SS che ai controlli sani e una percentuale più elevata di C coccoidi rispetto a quelli con SS. Inoltre, Zhu et al. ha mostrato in soggetti pediatrici, utilizzando un metodo di rilevamento dell'RNA ribosomiale 16S, un modello unico di enterotipi nei pazienti con NASH, negli individui obesi senza segni di danno epatico e nei controlli magri e sani. Infine, Wai-Sun Wong et al. ha mostrato, utilizzando anche un metodo di rilevamento dell'RNA ribosomiale 16S, che un piccolo gruppo di pazienti cinesi con NASH ha mostrato disbiosi fecale ma non cambiamenti significativi nella biodiversità rispetto ai soggetti sani. Infine, è stato dimostrato che l'infiammazione nei pazienti con aterosclerosi sintomatica è associata a livelli più bassi di batteri intestinali produttori di butirrato come la Roseburia.

Tra i possibili fattori coinvolti nella determinazione della gravità della NAFLD, la concentrazione sierica di acidi biliari (BA) e le sue variazioni post-prandiali sono state recentemente collegate alla regolazione del peso corporeo, del grasso epatico e dell'infiammazione e del metabolismo glucidico e lipidico. Queste funzioni regolatorie BA sono mediate dalla loro interazione con il recettore farnesoide X (FXR) e il recettore 1 BA accoppiato a proteine ​​G (GPBAR1 o TGR5) a livello di tessuto adiposo sia epatico che sottocutaneo. Nessuno studio sull'uomo è stato diretto a indagare i meccanismi attraverso i quali la composizione GM influenza l'infiammazione e la fibrosi nei pazienti obesi e non obesi con NAFLD.

La biopsia epatica è clinicamente consigliabile durante la chirurgia bariatrica, a causa dell'elevata prevalenza di NAFLD e NASH nei pazienti patologicamente obesi. È stato precedentemente suggerito che l'elevata prevalenza di NAFLD istologicamente provata nei pazienti con calcoli biliari può anche giustificare la biopsia epatica di routine durante la colecistectomia, anche in soggetti non obesi, per stabilire la diagnosi, lo stadio e la possibile terapia. Quest'ultimo suggerimento è stato molto recentemente rafforzato dall'evidenza che, nell'uomo, la colecistectomia può rappresentare un fattore di rischio indipendente per NAFLD rilevato agli ultrasuoni e dalla dimostrazione sperimentale che la colecistectomia aumenta il contenuto di trigliceridi epatici.

Nel presente progetto di ricerca studieremo pazienti con SS istologicamente provata o con NASH. La biopsia epatica verrà eseguita durante la chirurgia bariatrica (sleeve gastrectomia) o la colecistectomia nei pazienti con evidenza preoperatoria di NAFLD agli ultrasuoni. Confronteremo la composizione degli OGM utilizzando, per la prima volta, il metodo più accurato disponibile, ovvero il fucile metagenomico. Questo metodo consente di analizzare la diversità del microbiota, fornendo informazioni sia sulla composizione microbica intestinale che sui processi metabolici ad essa collegati. Inoltre, correleremo, per la prima volta, la composizione del GM a pattern di espressione genica di interesse epatici e, solo nei pazienti obesi, anche a quelli del tessuto adiposo bianco ea marcatori sierici e fecali possibilmente correlati all'alterato accumulo di grasso e all'infiammazione. Miriamo a fornire dati preliminari per progettare futuri studi di intervento con pre- o probiotici o derivati ​​degli acidi biliari per prevenire/trattare l'infiammazione e la fibrosi nei pazienti con NAFLD.