Studie fáze 1 hodnotící CB-5083 u subjektů s lymfoidními hematologickými malignitami (CLC-102)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku ≥18 let v době podpisu formuláře souhlasu.

2. Fáze eskalace dávky: Mít zdokumentovanou diagnózu lymfoidní hematologické malignity podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2008, která vyžaduje terapii a u které neexistuje žádná standardní péče nebo se neočekává, že bude standardní péče účinná. Subjekty nesmí být kandidáty na protinádorové režimy, o kterých je známo, že poskytují klinický přínos.

   Kohorta rozšíření dávky MM:

3. Musí mít zdokumentovanou diagnózu relabujícího a refrakterního mnohočetného myelomu definovanou kritérii International Myelom Working Group (IMWG).

4. Musí mít měřitelnou nemoc definovanou jako:

   • Sérový M-protein ≥ 0,5 g/dl IgA nebo ≥ 1 g/dl IgG, popř.
   • M-protein v moči ≥ 200 mg/24 hod, příp
   • Zapojený test FLC > 10 mg/dl s abnormálním poměrem FLC.

5. Musí dostat alespoň 4 předchozí terapie, včetně alkylačního činidla (pokud to není klinicky indikováno), inhibitoru proteazomu, imunomodulační (IMiD) a cílené terapie CD38. Alespoň 3 předchozí terapie, kde terapie cílené na CD38 nejsou schváleny, nejsou komerčně dostupné, kontraindikované nebo odmítnuté subjektem.

   DLBCL expanzní rameno dávky:

6. Musí mít histologicky potvrzený DLBCL, který je relabující nebo refrakterní na předchozí léčbu.
7. Musí mít ≥1 měřitelná místa onemocnění, jak je definováno standardní luganskou klasifikací.

8. Musí podstoupit alespoň 2 předchozí terapie, včetně terapie cílené na CD20, alkylační látky nebo kortikosteroidu; jedinci, kteří nejsou způsobilí pro vysokodávkovou chemoterapii a autologní transplantaci kmenových buněk (HD-ASCT), jsou způsobilí po expozici alespoň 1 předchozí terapii.

   Waldstromovo expanzní rameno pro dávku makroglobulinémie:

9. Musí mít potvrzenou diagnózu WM, jak je definována na druhém mezinárodním workshopu, s klinickou indikací k léčbě.
10. Musí mít měřitelné onemocnění, definované jako přítomnost sérového imunoglobulinu M (IgM) s minimální hladinou IgM ≥ 2násobkem horní hranice normální hodnoty každé instituce.

11. Musí mít relabující/refrakterní onemocnění po podání 1 nebo více linií terapie, včetně inhibitoru Bruton tyrozinkinázy (BTK) (např. ibrutinib), pokud je schváleno místním zdravotnickým úřadem a je komerčně dostupný.

    Všechny zbraně:

12. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.

13. Přiměřená funkce kostní dřeně bez transfuze nebo podpory růstovým faktorem, definovaná jako:

    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/μL;
    • počet krevních destiček ≥ 50 000/μl;
    • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl

14. Přiměřená funkce orgánů definovaná jako:

    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo clearance kreatininu > 45 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce; (Pokud je clearance kreatininu vypočtená z 24hodinového vzorku moči ≥45 ml/min, subjekt se kvalifikuje do studie).
    • Celkový bilirubin v séru ≤ 2,0 mg/dl (34,2 μmol/L); nebo > 3,0 × horní hranice normálu (ULN) pro subjekty s hereditární benigní hyperbilirubinémií
    • AST (SGOT) ≤ 3 × ULN;
    • ALT (SGPT) ≤ 3 × ULN;
15. Subjekty, které jsou fertilní, souhlasí s použitím účinné bariérové ​​metody antikoncepce (tj. latexový kondom, bránice, cervikální čepice atd.), aby se zabránilo otěhotnění. Ženy potřebují negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů od zařazení do studie (platí pouze v případě, že je subjekt ve fertilním věku. Neplodnost je definována jako ≥ 1 rok po menopauze nebo chirurgicky sterilizovaná).
16. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat studijní postupy.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty s leukémií jsou vyloučeny, s výjimkou chronické lymfocytární leukémie (CLL), kterým je povolena fáze eskalace dávky. Vyloučeni jsou také jedinci s Burkittovým lymfomem, plazmatickou leukémií, POEMS syndromem (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální gamapatie a kožní změny) nebo amyloidózou.
2. Klinicky aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS). Zobrazení k vyloučení postižení CNS není vyžadováno.
3. Předchozí nebo souběžná malignita, s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku. Subjekty s jinými malignitami jsou způsobilé, pokud zůstaly bez onemocnění po dobu alespoň 2 let před vstupem do studie;
4. Použití jakékoli protirakovinné lékové terapie během 14 dnů před výchozí hodnotou (do 28 dnů pro monoklonální protilátky [např. anti-CD38]).
5. Použití jakékoli zkoumané látky během 28 dnů před výchozí hodnotou.
6. Přítomnost klinicky významné nehematologické toxicity předchozí chemoterapie, která neustoupila na ≤ 1. stupeň, jak bylo stanoveno pomocí CTCAE v 4.0, s výjimkou alopecie a periferní neuropatie. Poznámka: Periferní neuropatie > 2. stupně plus bolest nebo 3. nebo 4. stupeň jsou vyloučeny.
7. Radioterapie do 14 dnů před základní linií.
8. Velká operace do 6 týdnů před základní linií. Subjekt se musí zotavit z chirurgického zákroku a být bez současných komplikací infekce nebo dehiscence.
9. Periferní autologní transplantace kmenových buněk během 12 týdnů před výchozí hodnotou; předchozí alogenní transplantace během 16 týdnů nebo chronické užívání imunosupresiv.
10. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, včetně známého viru lidské imunodeficience (HIV), onemocnění souvisejícího se syndromem získané imunodeficience nebo aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV).
11. Závažné srdeční abnormality definované, ale bez omezení na následující: nekontrolovaná angina pectoris nebo nestabilní život ohrožující arytmie, infarkt myokardu v anamnéze během 12 týdnů před výchozí hodnotou, městnavé srdeční selhání podle New York Heart Association (NYHA) třídy 3 nebo vyšší nebo těžké srdeční selhání insuficience, přetrvávající (3 po sobě jdoucí elektrokardiogramy (EKG) provedené s odstupem ≥ 5 minut) prodloužení intervalu QTc (Fridericia) na > 480 msec.
12. Cévní mozková příhoda, bypass koronární/periferní tepny, tranzitorní ischemická ataka nebo plicní embolie během 12 týdnů před výchozí hodnotou.
13. Závažné gastrointestinální (GI) onemocnění, jak je definováno, ale není omezeno na následující: anamnéza zánětlivého onemocnění střev nebo jiného onemocnění vedoucího k chronickému průjmu, známé achlorhydrii nebo anamnéze GI operace, která by mohla snížit kyselost žaludku, akutní pankreatitida nebo cholecystitida do 6 měsíce před výchozí hodnotou nebo onemocnění GI, které může interferovat s absorpcí perorálně podávaných léků.
14. Oční porucha 3. nebo 4. stupně při vstupu do studie, pokud není stabilní a dlouhotrvající (> 3 měsíce) a není pravděpodobné, že by interferovala s oftalmologickými hodnoceními vyžadovanými protokolem.
15. Stav, u kterého se očekává, že bude vyžadovat současné užívání jakékoli medikace uvedené jako zakázané během studie.
16. Je březí nebo kojící samice.
17. Má jakýkoli závažný, akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, mohou narušovat proces informovaného souhlasu a/nebo soulad s požadavky studie, nebo může zasahovat do interpretace výsledků studie a podle názoru zkoušejícího by to způsobilo, že subjekt není vhodný pro vstup do této studie.