Une étude de phase 1 évaluant le CB-5083 chez des sujets atteints d'hémopathies malignes lymphoïdes (CLC-102)

Critère d'intégration:

1. Hommes et femmes ≥18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement.

2. Phase d'augmentation de la dose : Avoir un diagnostic documenté d'une hémopathie maligne lymphoïde telle que décrite par la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 2008 qui nécessite un traitement et pour laquelle il n'existe pas de norme de soins ou la norme de soins ne devrait pas être efficace. Les sujets ne doivent pas être candidats à des régimes anti-tumoraux connus pour apporter un bénéfice clinique.

   Cohorte d'expansion de la dose MM :

3. Doit avoir un diagnostic documenté de myélome multiple récidivant et réfractaire défini par les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG).

4. Doit avoir une maladie mesurable définie comme :

   • Protéine M sérique ≥ 0,5 g/dL d'IgA ou ≥ 1 g/dL d'IgG, ou
   • Protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 h, ou
   • Dosage FLC impliqué > 10 mg/dL avec rapport FLC anormal.

5. Doit avoir reçu au moins 4 thérapies antérieures, y compris un agent alkylant (sauf indication clinique), un inhibiteur du protéasome, un immunomodulateur (IMiD) et une thérapie ciblée CD38. Au moins 3 thérapies antérieures où les thérapies ciblées CD38 ne sont pas approuvées, non accessibles dans le commerce, contre-indiquées ou refusées par le sujet.

   Bras d'extension de dose DLBCL :

6. Doit avoir un DLBCL histologiquement confirmé qui est en rechute ou réfractaire à un traitement antérieur.
7. Doit avoir ≥ 1 sites de maladie mesurables tels que définis par la classification standard de Lugano.

8. Doit avoir reçu au moins 2 thérapies antérieures, y compris une thérapie ciblée CD20, un agent alkylant ou un corticostéroïde ; les sujets qui ne sont pas éligibles à la chimiothérapie à haute dose et à la greffe de cellules souches autologues (HD-ASCT) sont éligibles avec une exposition à au moins 1 traitement antérieur.

   Bras d'expansion de la dose de macroglobulinémie de Waldstrom :

9. Doit avoir un diagnostic confirmé de MW tel que défini par le Second International Workshop, avec une indication clinique de traitement.
10. Doit avoir une maladie mesurable, définie comme la présence d'immunoglobulines sériques M (IgM) avec un niveau minimum d'IgM ≥ 2 fois la limite supérieure de la valeur normale de chaque établissement.

11. Doit avoir une maladie récidivante / réfractaire après avoir reçu 1 ou plusieurs lignes de traitement, y compris un inhibiteur de la tyrosine kinase Bruton (BTK) (par exemple ibrutinib) s'il est approuvé par l'autorité sanitaire locale et accessible dans le commerce.

    Toutes les armes :

12. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.

13. Fonction adéquate de la moelle osseuse sans transfusion ni facteur de croissance, définie comme :

    • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/μL ;
    • Numération plaquettaire ≥ 50 000/μL ;
    • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL

14. Fonction organique adéquate définie comme :

    • Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine > 45 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault ; (Si la clairance de la créatinine calculée à partir d'un échantillon d'urine de 24 heures est ≥ 45 mL/min, le sujet sera admissible à l'étude).
    • Bilirubine totale sérique ≤ 2,0 mg/dL (34,2 μmol/L); ou > 3,0 × limite supérieure de la normale (LSN) pour les sujets atteints d'hyperbilirubinémie bénigne héréditaire
    • AST (SGOT) ≤ 3 × LSN ;
    • ALT (SGPT) ≤ 3 × LSN ;
15. Les sujets qui sont fertiles acceptent d'utiliser une méthode barrière efficace de contrôle des naissances (c'est-à-dire, un préservatif en latex, un diaphragme, une cape cervicale, etc.) pour éviter une grossesse. Les sujets féminins doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours suivant l'inscription à l'étude (s'applique uniquement si le sujet est en âge de procréer. La non-procréation est définie comme ≥ 1 an après la ménopause ou stérilisée chirurgicalement).
16. Volonté et capable de fournir un consentement éclairé écrit et d'adhérer aux procédures d'étude.

Critère d'exclusion:

1. Les sujets atteints de leucémie sont exclus, à l'exception de la leucémie lymphoïde chronique (LLC), qui sont autorisés dans la phase d'escalade de dose. Les sujets atteints de lymphome de Burkitt, de leucémie à plasmocytes, de syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, gammapathie monoclonale et modifications cutanées) ou d'amylose sont également exclus.
2. Atteinte du système nerveux central (SNC) cliniquement active. Imagerie pour exclure l'implication du SNC non requise.
3. Malignité antérieure ou concomitante, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus. Les sujets atteints d'autres tumeurs malignes sont éligibles s'ils sont restés sans maladie pendant au moins 2 ans avant l'entrée à l'étude ;
4. Utilisation de tout traitement médicamenteux anticancéreux dans les 14 jours précédant la consultation de référence (dans les 28 jours pour les anticorps monoclonaux [par exemple, anti-CD38]).
5. Utilisation de tout agent expérimental dans les 28 jours précédant la consultation de référence.
6. Présence d'une toxicité non hématologique cliniquement significative d'une chimiothérapie antérieure qui n'a pas été résolue à un grade ≤ 1 tel que déterminé par CTCAE v 4.0, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique. Remarque : Les neuropathies périphériques > Grade 2 plus douleur, ou Grade 3 ou Grade 4 sont exclues.
7. Radiothérapie dans les 14 jours précédant la consultation de référence.
8. Chirurgie majeure dans les 6 semaines précédant le départ. Le sujet doit avoir récupéré de la chirurgie et être sans complications actuelles d'infection ou de déhiscence.
9. Greffe périphérique de cellules souches autologues dans les 12 semaines précédant le départ ; greffes allogéniques antérieures dans les 16 semaines ou utilisation chronique d'immunosuppresseurs.
10. Infection active nécessitant un traitement systémique, y compris le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu, une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise ou une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC).
11. Anomalies cardiaques majeures telles que définies mais non limitées à ce qui suit : angine de poitrine non contrôlée ou arythmies instables mettant en jeu le pronostic vital, antécédents d'infarctus du myocarde dans les 12 semaines précédant la consultation de référence, classe 3 ou supérieure, insuffisance cardiaque congestive de la New York Heart Association (NYHA) ou maladie cardiaque grave insuffisance persistante (3 électrocardiogrammes (ECG) consécutifs effectués à ≥ 5 minutes d'intervalle) allongement de l'intervalle QTc (Fridericia) à > 480 msec.
12. Accident vasculaire cérébral, pontage aortocoronarien/périphérique, accident ischémique transitoire ou embolie pulmonaire dans les 12 semaines précédant le départ.
13. Maladie gastro-intestinale (GI) majeure telle que définie mais non limitée à ce qui suit : antécédents de maladie intestinale inflammatoire ou d'une autre maladie entraînant une diarrhée chronique, une achlorhydrie connue ou des antécédents de chirurgie gastro-intestinale pouvant réduire l'acidité de l'estomac, une pancréatite aiguë ou une cholécystite dans les 6 ans mois avant la ligne de base, ou une maladie gastro-intestinale qui peut interférer avec l'absorption de médicaments administrés par voie orale.
14. Trouble oculaire de grade 3 ou 4 à l'entrée dans l'étude, sauf s'il est stable et de longue date (> 3 mois) et peu susceptible d'interférer avec les évaluations ophtalmologiques requises par le protocole.
15. Une condition qui devrait nécessiter l'utilisation concomitante de tout médicament répertorié comme interdit pendant l'étude.
16. Est une femelle gestante ou allaitante.
17. A une condition médicale ou psychiatrique grave, aiguë ou chronique, ou une anomalie de laboratoire qui peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, peut interférer avec le processus de consentement éclairé et/ou avec le respect des exigences de l'étude, ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour entrer dans cette étude.