Een fase 1-onderzoek ter evaluatie van CB-5083 bij proefpersonen met lymfoïde hematologische maligniteiten (CLC-102)

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen ≥18 jaar oud op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier.

2. Dosisescalatiefase: een gedocumenteerde diagnose hebben van een lymfoïde hematologische maligniteit zoals beschreven door de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van 2008 waarvoor therapie vereist is en waarvoor geen standaardzorg bestaat of waarvan niet wordt verwacht dat de standaardzorg effectief is. Proefpersonen mogen geen kandidaat zijn voor antitumorregimes waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren.

   MM-dosisuitbreidingscohort:

3. Moet een gedocumenteerde diagnose hebben van gerecidiveerd en refractair multipel myeloom, gedefinieerd door de criteria van de International Myeloma Working Group (IMWG).

4. Moet een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als:

   • Serum M-proteïne ≥ 0,5 g/dl IgA of ≥ 1 g/dl IgG, of
   • Urine M-proteïne ≥ 200 mg/24 uur, of
   • Betrokken FLC-assay > 10 mg/dL met abnormale FLC-ratio.

5. Moet ten minste 4 eerdere therapieën hebben ondergaan, waaronder een alkyleringsmiddel (tenzij niet klinisch geïndiceerd), proteasoomremmer, een immunomodulerende (IMiD) en CD38-gerichte therapie. Ten minste 3 eerdere therapieën waarbij op CD38 gerichte therapieën niet zijn goedgekeurd, niet commercieel toegankelijk, gecontra-indiceerd of geweigerd door de proefpersoon.

   DLBCL-dosisuitbreidingsarm:

6. Moet histologisch bevestigde DLBCL hebben die terugvalt of ongevoelig is voor eerdere therapie.
7. Moet ≥1 meetbare ziekteplaatsen hebben zoals gedefinieerd door de standaard Lugano-classificatie.

8. Moet ten minste 2 eerdere therapieën hebben gekregen, waaronder een op CD20 gerichte therapie, alkyleringsmiddel of corticosteroïde; proefpersonen die niet in aanmerking komen voor hooggedoseerde chemotherapie en autologe stamceltransplantatie (HD-ASCT) komen in aanmerking met blootstelling aan ten minste 1 eerdere therapie.

   Waldstrom's macroglobulinemie-dosisuitbreidingsarm:

9. Moet een bevestigde diagnose van WM hebben zoals gedefinieerd door de Second International Workshop, met een klinische indicatie voor behandeling.
10. Moet een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als de aanwezigheid van serumimmunoglobuline M (IgM) met een minimale IgM-spiegel van ≥ 2 maal de bovengrens van de normale waarde van elke instelling.

11. Moet een recidiverende/refractaire ziekte hebben na het ontvangen van 1 of meer therapielijnen, waaronder een Bruton-tyrosinekinase (BTK)-remmer (bijv. ibrutinib), indien goedgekeurd door de lokale gezondheidsautoriteit en commercieel verkrijgbaar.

    Alle wapens:

12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van ≤2.

13. Adequate beenmergfunctie zonder transfusie of groeifactorondersteuning, gedefinieerd als:

    • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.000/μL;
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/μl;
    • Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl

14. Adequate orgaanfunctie gedefinieerd als:

    • Serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dL of creatinineklaring > 45 ml/min volgens Cockcroft-Gault-formule; (Als de creatinineklaring berekend op basis van een 24-uurs urinemonster ≥45 ml/min is, komt de proefpersoon in aanmerking voor het onderzoek).
    • Serum totaal bilirubine ≤ 2,0 mg/dl (34,2 μmol/l); of > 3,0 × bovengrens van normaal (ULN) voor proefpersonen met erfelijke goedaardige hyperbilirubinemie
    • AST (SGOT) ≤ 3 × de ULN;
    • ALAT (SGPT) ≤ 3 × de ULN;
15. Proefpersonen die vruchtbaar zijn, stemmen ermee in om een ​​effectieve barrièremethode voor anticonceptie te gebruiken (dwz latexcondoom, pessarium, pessarium, enz.) om zwangerschap te voorkomen. Vrouwelijke proefpersonen hebben een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest nodig binnen 7 dagen na inschrijving in het onderzoek (alleen van toepassing als de proefpersoon in de vruchtbare leeftijd is). Niet-vruchtbaar is gedefinieerd als ≥ 1 jaar postmenopauzaal of chirurgisch gesteriliseerd).
16. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en zich te houden aan studieprocedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen met leukemie zijn uitgesloten, met uitzondering van chronische lymfatische leukemie (CLL), die in de dosisescalatiefase zijn toegestaan. Onderwerpen met Burkitt-lymfoom, plasmacelleukemie, POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonale gammopathie en huidveranderingen) of amyloïdose zijn ook uitgesloten.
2. Klinisch actieve betrokkenheid van kanker van het centrale zenuwstelsel (CZS). Beeldvorming om CZS-betrokkenheid uit te sluiten is niet vereist.
3. Eerdere of gelijktijdige maligniteit, behalve basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom-in-situ van de baarmoederhals. Proefpersonen met andere maligniteiten komen in aanmerking als ze gedurende ten minste 2 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie ziektevrij zijn gebleven;
4. Gebruik van een geneesmiddel tegen kanker binnen 14 dagen voorafgaand aan de baseline (binnen 28 dagen voor monoklonale antilichamen [bijv. anti-CD38]).
5. Gebruik van een onderzoeksmiddel binnen 28 dagen voorafgaand aan Baseline.
6. Aanwezigheid van klinisch significante niet-hematologische toxiciteit van eerdere chemotherapie die niet is verdwenen tot ≤ Graad 1 zoals bepaald door CTCAE v 4.0, met uitzondering van alopecia en perifere neuropathie. Opmerking: Perifere neuropathie > Graad 2 plus pijn, of Graad 3 of Graad 4 zijn uitgesloten.
7. Radiotherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan Baseline.
8. Grote operatie binnen 6 weken voorafgaand aan Baseline. De proefpersoon moet hersteld zijn van een operatie en zonder huidige complicaties van infectie of dehiscentie zijn.
9. Perifere autologe stamceltransplantatie binnen 12 weken voorafgaand aan Baseline; eerdere allogene transplantaties binnen 16 weken of chronisch gebruik van immunosuppressiva.
10. Actieve infectie waarvoor systemische therapie nodig is, waaronder bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV), aan het verworven immunodeficiëntiesyndroom gerelateerde ziekte of actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV).
11. Ernstige hartafwijkingen zoals gedefinieerd maar niet beperkt tot de volgende: ongecontroleerde angina pectoris of onstabiele levensbedreigende aritmieën, voorgeschiedenis van een myocardinfarct binnen 12 weken voorafgaand aan de baseline, klasse 3 of hoger New York Heart Association (NYHA) congestief hartfalen of ernstig hartfalen insufficiëntie, aanhoudend (3 opeenvolgende elektrocardiogrammen (ECG's) gemaakt met een interval van ≥ 5 minuten) verlenging van het QTc-interval (Fridericia) tot > 480 msec.
12. Cerebrovasculair accident, bypassoperatie van de kransslagader/perifere slagader, voorbijgaande ischemische aanval of longembolie binnen 12 weken voorafgaand aan de baseline.
13. Ernstige gastro-intestinale (GI) ziekte zoals gedefinieerd maar niet beperkt tot het volgende: voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoening of andere ziekte resulterend in chronische diarree, bekende achloorhydrie of voorgeschiedenis van GI-chirurgie die de zuurgraad van de maag zou kunnen verminderen, acute pancreatitis of cholecystitis binnen 6 maanden voorafgaand aan baseline, of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen kan verstoren.
14. Graad 3 of 4 oogaandoening bij aanvang van het onderzoek, tenzij stabiel en langdurig (>3 maanden) en het onwaarschijnlijk dat dit interfereert met protocol-vereiste oftalmologische beoordelingen.
15. Een aandoening die naar verwachting gelijktijdig gebruik vereist van medicijnen die tijdens de studie als verboden zijn aangemerkt.
16. Is een drachtige of zogende teef.
17. Heeft een ernstige, acute of chronische medische of psychiatrische aandoening, of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, die het proces van geïnformeerde toestemming en/of naleving van de vereisten van de studie kan verstoren, of kan de interpretatie van de onderzoeksresultaten verstoren en, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt maken voor deelname aan dit onderzoek.