Uno studio di fase 1 che valuta CB-5083 in soggetti con neoplasie ematologiche linfoidi (CLC-102)

Criterio di inclusione:

1. Maschi e femmine di età ≥18 anni al momento della firma del modulo di consenso.

2. Fase di escalation della dose: Avere una diagnosi documentata di neoplasia ematologica linfoide come descritto dalla classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) del 2008 che richiede una terapia e per la quale non esiste uno standard di cura o non si prevede che lo standard di cura sia efficace. I soggetti non devono essere candidati a regimi antitumorali noti per fornire benefici clinici.

   Coorte di espansione della dose MM:

3. Deve avere una diagnosi documentata di mieloma multiplo recidivato e refrattario definito dai criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG).

4. Deve avere una malattia misurabile definita come:

   • Proteina M sierica ≥ 0,5 g/dL di IgA o ≥ 1 g/dL di IgG, o
   • Proteina M urinaria ≥ 200 mg/24 ore, o
   • Saggio FLC coinvolto > 10 mg/dL con rapporto FLC anomalo.

5. Deve aver ricevuto almeno 4 terapie precedenti, incluso un agente alchilante (se non indicato clinicamente), un inibitore del proteasoma, un immunomodulatore (IMiD) e una terapia mirata al CD38. Almeno 3 terapie precedenti in cui le terapie mirate al CD38 non sono approvate, non accessibili in commercio, controindicate o rifiutate dal soggetto.

   Braccio di espansione della dose DLBCL:

6. Deve avere un DLBCL confermato istologicamente recidivante o refrattario alla precedente terapia.
7. Deve avere ≥1 siti di malattia misurabili come definito dalla classificazione standard di Lugano.

8. Deve aver ricevuto almeno 2 terapie precedenti, inclusa una terapia mirata al CD20, un agente alchilante o un corticosteroide; i soggetti che non sono eleggibili per la chemioterapia ad alte dosi e il trapianto autologo di cellule staminali (HD-ASCT) sono eleggibili con esposizione ad almeno 1 precedente terapia.

   Braccio di espansione della dose di macroglobulinemia di Waldstrom:

9. Deve avere una diagnosi confermata di WM come definita dal Secondo Workshop Internazionale, con un'indicazione clinica per il trattamento.
10. Deve avere una malattia misurabile, definita come presenza di immunoglobulina M (IgM) sierica con un livello minimo di IgM ≥ 2 volte il limite superiore del valore normale di ciascuna istituzione.

11. Deve avere una malattia recidivante/refrattaria dopo aver ricevuto 1 o più linee di terapia, incluso un inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK) (es. ibrutinib) se approvato dall'autorità sanitaria locale e disponibile in commercio.

    Tutte le armi:

12. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di ≤2.

13. Adeguata funzionalità del midollo osseo senza trasfusione o supporto del fattore di crescita, definita come:

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/μL;
    • Conta piastrinica ≥ 50.000/μL;
    • Emoglobina ≥ 8,0 g/dL

14. Adeguata funzione d'organo definita come:

    • Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL o clearance della creatinina > 45 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault; (Se la clearance della creatinina calcolata da un campione di urina delle 24 ore è ≥45 ml/min, il soggetto si qualificherà per lo studio).
    • Bilirubina totale sierica ≤ 2,0 mg/dL (34,2 μmol/L); o > 3,0 × limite superiore della norma (ULN) per i soggetti con iperbilirubinemia benigna ereditaria
    • AST (SGOT) ≤ 3 × l'ULN;
    • ALT (SGPT) ≤ 3 × l'ULN;
15. I soggetti fertili accettano di utilizzare un efficace metodo di barriera per il controllo delle nascite (es. preservativo in lattice, diaframma, cappuccio cervicale, ecc.) per evitare la gravidanza. I soggetti di sesso femminile necessitano di un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni dall'arruolamento nello studio (si applica solo se il soggetto è in età fertile. Non fertile è definito come ≥ 1 anno in postmenopausa o sterilizzato chirurgicamente).
16. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto e aderire alle procedure di studio.

Criteri di esclusione:

1. Sono esclusi i soggetti affetti da leucemia, ad eccezione della leucemia linfocitica cronica (LLC), che sono ammessi nella fase di aumento della dose. Sono esclusi anche i soggetti con linfoma di Burkitt, leucemia plasmacellulare, sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gammopatia monoclonale e alterazioni cutanee) o amiloidosi.
2. Coinvolgimento del cancro del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente attivo. Imaging per escludere il coinvolgimento del SNC non richiesto.
3. Tumore maligno precedente o concomitante, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle o del carcinoma in situ della cervice uterina. I soggetti con altri tumori maligni sono idonei se sono rimasti liberi da malattia per almeno 2 anni prima dell'ingresso nello studio;
4. Uso di qualsiasi terapia farmacologica antitumorale entro 14 giorni prima del basale (entro 28 giorni per gli anticorpi monoclonali [ad esempio anti-CD38]).
5. Uso di qualsiasi agente sperimentale entro 28 giorni prima del basale.
6. Presenza di tossicità non ematologica clinicamente significativa della chemioterapia precedente che non si è risolta a ≤ Grado 1 come determinato da CTCAE v 4.0, ad eccezione di alopecia e neuropatia periferica. Nota: la neuropatia periferica > Grado 2 più dolore, o Grado 3 o Grado 4 è esclusa.
7. Radioterapia entro 14 giorni prima del basale.
8. Intervento chirurgico maggiore entro 6 settimane prima del basale. Il soggetto deve essersi ripreso dall'intervento chirurgico ed essere senza complicanze attuali di infezione o deiscenza.
9. Trapianto di cellule staminali autologhe periferiche entro 12 settimane prima del basale; precedenti trapianti allogenici entro 16 settimane o uso cronico di immunosoppressori.
10. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica, incluso virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto, malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita o infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV).
11. Anomalie cardiache maggiori come definite ma non limitate a quanto segue: angina incontrollata o aritmie instabili pericolose per la vita, anamnesi di infarto miocardico nelle 12 settimane precedenti il ​​basale, insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA) o grave insufficienza, persistente (3 elettrocardiogrammi (ECG) consecutivi eseguiti a distanza di ≥ 5 minuti) prolungamento dell'intervallo QTc (Fridericia) a > 480 msec.
12. Accidente cerebrovascolare, intervento chirurgico di innesto di bypass dell'arteria coronaria/periferica, attacco ischemico transitorio o embolia polmonare nelle 12 settimane precedenti il ​​basale.
13. Malattia gastrointestinale (GI) maggiore come definita ma non limitata a quanto segue: anamnesi di malattia infiammatoria intestinale o altra malattia con conseguente diarrea cronica, acloridria nota o anamnesi di chirurgia gastrointestinale che potrebbe ridurre l'acidità dello stomaco, pancreatite acuta o colecistite entro 6 mesi prima del basale o malattie gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento dei farmaci somministrati per via orale.
14. - Disturbo oculare di grado 3 o 4 all'ingresso nello studio, a meno che non sia stabile e di lunga data (> 3 mesi) ed è improbabile che interferisca con le valutazioni oftalmologiche richieste dal protocollo.
15. Una condizione che dovrebbe richiedere l'uso concomitante di qualsiasi farmaco elencato come proibito durante lo studio.
16. È una donna incinta o in allattamento.
17. Ha qualsiasi condizione medica o psichiatrica grave, acuta o cronica o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, può interferire con il processo di consenso informato e/o con la conformità ai requisiti dello studio, o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderebbe il soggetto inappropriato per l'ingresso in questo studio.