Et fase 1-studie, der evaluerer CB-5083 hos forsøgspersoner med lymfoide hæmatologiske maligniteter (CLC-102)

Inklusionskriterier:

1. Mænd og kvinder ≥18 år på tidspunktet for underskrivelse af samtykkeerklæringen.

2. Dosiseskaleringsfase: Have en dokumenteret diagnose af en lymfoid hæmatologisk malignitet som beskrevet af 2008 Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation, som kræver terapi, og for hvilken der ikke er nogen standard for pleje, eller standard for pleje forventes ikke at være effektiv. Forsøgspersoner må ikke være kandidater til antitumorregimer, der vides at give kliniske fordele.

   MM dosisudvidelseskohorte:

3. Skal have en dokumenteret diagnose af recidiverende og refraktær myelomatose defineret af International Myeloma Working Group (IMWG) kriterier.

4. Skal have målbar sygdom defineret som:

   • Serum M-protein ≥ 0,5 g/dL IgA eller ≥ 1 g/dL IgG, eller
   • Urin M-protein ≥ 200 mg/24 timer, eller
   • Involveret FLC-assay > 10 mg/dL med unormalt FLC-forhold.

5. Skal have modtaget mindst 4 tidligere behandlinger, inklusive et alkyleringsmiddel (medmindre det ikke er klinisk indiceret), proteasomhæmmer, en immunmodulerende (IMiD) og CD38 målrettet behandling. Mindst 3 tidligere behandlinger, hvor CD38-målrettede behandlinger ikke er godkendt, ikke kommercielt tilgængelige, kontraindiceret eller afvist af forsøgsperson.

   DLBCL dosisudvidelsesarm:

6. Skal have histologisk bekræftet DLBCL, der er recidiverende eller refraktær over for tidligere behandling.
7. Skal have ≥1 målbare sygdomssteder som defineret af standard Lugano klassificering.

8. Skal have modtaget mindst 2 tidligere behandlinger, inklusive en CD20 målrettet behandling, alkyleringsmiddel eller kortikosteroid; forsøgspersoner, der ikke er kvalificerede til højdosis kemoterapi og autolog stamcelletransplantation (HD-ASCT), er berettiget til at blive udsat for mindst 1 tidligere behandling.

   Waldstroms makroglobulinæmidosisudvidelsesarm:

9. Skal have en bekræftet diagnose af WM som defineret af Second International Workshop, med en klinisk indikation for behandling.
10. Skal have målbar sygdom, defineret som tilstedeværelse af serumimmunoglobulin M (IgM) med et minimum IgM-niveau på ≥ 2 gange den øvre grænse for hver institutions normale værdi er påkrævet.

11. Skal have recidiverende/refraktær sygdom efter at have modtaget 1 eller flere behandlingslinjer, inklusive en Bruton tyrosinkinase (BTK) hæmmer (f.eks. ibrutinib), hvis den er godkendt af den lokale sundhedsmyndighed og kommercielt tilgængelig.

    Alle våben:

12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤2.

13. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion uden transfusion eller vækstfaktorstøtte, defineret som:

    • Absolut neutrofiltal ≥ 1.000/μL;
    • Blodpladeantal ≥ 50.000/μL;
    • Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL

14. Tilstrækkelig organfunktion defineret som:

    • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller kreatininclearance > 45 ml/min i henhold til Cockcroft-Gaults formel; (Hvis kreatininclearance beregnet ud fra en 24-timers urinprøve er ≥45 ml/min, vil forsøgspersonen kvalificere sig til undersøgelsen).
    • Serum total bilirubin ≤ 2,0 mg/dL (34,2 μmol/L); eller > 3,0 × øvre normalgrænse (ULN) for personer med arvelig benign hyperbilirubinæmi
    • AST (SGOT) ≤ 3 × ULN;
    • ALT (SGPT) ≤ 3 × ULN;
15. Forsøgspersoner, der er fertile, accepterer at bruge en effektiv barrieremetode til prævention (dvs. latexkondom, mellemgulv, cervikal hætte osv.) for at undgå graviditet. Kvindelige forsøgspersoner skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage efter tilmelding til studiet (gælder kun, hvis forsøgspersonen er i den fødedygtige alder. Ikke-føde er defineret som ≥ 1 år postmenopausal eller kirurgisk steriliseret).
16. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke og overholde undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Personer med leukæmi er udelukket, med undtagelse af kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), som er tilladt i dosisoptrapningsfasen. Personer med Burkitt-lymfom, plasmacelleleukæmi, POEMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati og hudforandringer) eller amyloidose er også udelukket.
2. Klinisk aktiv involvering af kræft i centralnervesystemet (CNS). Billedbehandling for at udelukke CNS-involvering er ikke påkrævet.
3. Tidligere eller samtidig malignitet, undtagen basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden eller carcinom-in-situ i livmoderhalsen. Forsøgspersoner med andre maligniteter er berettigede, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 2 år før studiestart;
4. Brug af enhver anti-cancer lægemiddelbehandling inden for 14 dage før baseline (inden for 28 dage for monoklonale antistoffer [f.eks. anti-CD38]).
5. Brug af ethvert forsøgsmiddel inden for 28 dage før baseline.
6. Tilstedeværelse af klinisk signifikant ikke-hæmatologisk toksicitet af tidligere kemoterapi, som ikke er løst til ≤ Grad 1 som bestemt af CTCAE v 4.0, med undtagelse af alopeci og perifer neuropati. Bemærk: Perifer neuropati > Grad 2 plus smerte, eller Grad 3 eller Grad 4 er udelukket.
7. Strålebehandling inden for 14 dage før baseline.
8. Større operation inden for 6 uger før baseline. Forsøgspersonen skal være kommet sig efter operationen og være uden aktuelle komplikationer af infektion eller dehiscens.
9. Perifer autolog stamcelletransplantation inden for 12 uger før baseline; tidligere allogene transplantationer inden for 16 uger eller kronisk brug af immunsuppressiva.
10. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi, herunder kendt humant immundefektvirus (HIV), erhvervet immundefektsyndrom-relateret sygdom eller aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion.
11. Større hjerteabnormiteter som defineret, men ikke begrænset til følgende: ukontrolleret angina eller ustabile livstruende arytmier, anamnese med myokardieinfarkt inden for 12 uger før baseline, klasse 3 eller højere New York Heart Association (NYHA) kongestiv hjertesvigt eller alvorlig hjertesvigt insufficiens, vedvarende (3 på hinanden følgende elektrokardiogrammer (EKG'er) udført med ≥ 5 minutters mellemrum) forlængelse af QTc (Fridericia) intervallet til > 480 msek.
12. Cerebrovaskulær ulykke, koronar/perifer arterie bypass-operation, forbigående iskæmisk anfald eller lungeemboli inden for 12 uger før baseline.
13. Større gastrointestinal (GI) sygdom som defineret, men ikke begrænset til følgende: historie med inflammatorisk tarmsygdom eller anden sygdom, der resulterer i kronisk diarré, kendt achlorhydri eller historie med GI-kirurgi, der kunne reducere surhedsgraden i maven, akut pancreatitis eller kolecystitis inden for 6 måneder før baseline eller GI-sygdom, der kan interferere med absorptionen af ​​oralt administrerede lægemidler.
14. Grad 3 eller 4 øjenlidelse ved studiestart, medmindre den er stabil og langvarig (>3 måneder) og sandsynligvis ikke vil forstyrre protokolkrævede oftalmologiske vurderinger.
15. En tilstand, der forventes at kræve samtidig brug af medicin angivet som forbudt under undersøgelsen.
16. Er en gravid eller ammende kvinde.
17. Har en alvorlig, akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med studiedeltagelse eller administration af studielægemidler, kan forstyrre processen med informeret samtykke og/eller overholdelsen af ​​kravene i undersøgelsen, eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne og ville efter efterforskerens mening gøre emnet uegnet til at indgå i denne undersøgelse.