Eine Phase-1-Studie zur Bewertung von CB-5083 bei Patienten mit lymphoiden hämatologischen Malignomen (CLC-102)

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt waren.

2. Dosiseskalationsphase: Sie müssen über eine dokumentierte Diagnose einer lymphatischen hämatologischen Malignität gemäß der Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2008 verfügen, die eine Therapie erfordert und für die es keinen Behandlungsstandard gibt oder für die keine Wirksamkeit erwartet wird. Die Probanden dürfen keine Kandidaten für Antitumortherapien sein, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bieten.

   MM-Dosiserweiterungskohorte:

3. Muss über eine dokumentierte Diagnose eines rezidivierten und refraktären multiplen Myeloms verfügen, die durch die Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) definiert ist.

4. Es muss eine messbare Krankheit vorliegen, definiert als:

   • Serum-M-Protein ≥ 0,5 g/dl IgA oder ≥ 1 g/dl IgG oder
   • Urin-M-Protein ≥ 200 mg/24 Std. oder
   • Beteiligter FLC-Assay > 10 mg/dL mit abnormalem FLC-Verhältnis.

5. Muss mindestens 4 vorherige Therapien erhalten haben, darunter ein Alkylierungsmittel (sofern nicht klinisch indiziert), ein Proteasom-Inhibitor, ein immunmodulatorisches (IMiD) und eine gezielte CD38-Therapie. Mindestens 3 frühere Therapien, bei denen zielgerichtete CD38-Therapien nicht zugelassen, nicht kommerziell erhältlich, kontraindiziert oder vom Probanden abgelehnt wurden.

   DLBCL-Dosiserweiterungsarm:

6. Es muss ein histologisch bestätigtes DLBCL vorliegen, das einen Rückfall aufweist oder gegenüber einer vorherigen Therapie refraktär ist.
7. Muss ≥1 messbare Krankheitsherde gemäß der Standard-Lugano-Klassifizierung aufweisen.

8. Muss mindestens 2 vorherige Therapien erhalten haben, darunter eine gezielte CD20-Therapie, ein Alkylierungsmittel oder ein Kortikosteroid; Probanden, die nicht für eine Hochdosis-Chemotherapie und autologe Stammzelltransplantation (HD-ASCT) in Frage kommen, sind berechtigt, wenn sie mindestens einer vorherigen Therapie ausgesetzt waren.

   Waldstroms Makroglobulinämie-Dosiserweiterungsarm:

9. Muss über eine bestätigte Diagnose von MW gemäß der Definition des Zweiten Internationalen Workshops mit klinischer Indikation für eine Behandlung verfügen.
10. Es muss eine messbare Krankheit vorliegen, definiert als Vorhandensein von Serum-Immunglobulin M (IgM) mit einem IgM-Mindestspiegel von ≥ 2-fach der Obergrenze des Normalwerts jeder Einrichtung.

11. Nach Erhalt einer oder mehrerer Therapielinien, einschließlich eines Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitors (z. B. Ibrutinib), sofern von der örtlichen Gesundheitsbehörde zugelassen und im Handel erhältlich, muss eine rezidivierende/refraktäre Erkrankung vorliegen.

    Alle Waffen:

12. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤2.

13. Angemessene Knochenmarksfunktion ohne Transfusion oder Unterstützung durch Wachstumsfaktoren, definiert als:

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μL;
    • Thrombozytenzahl ≥ 50.000/μL;
    • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl

14. Angemessene Organfunktion definiert als:

    • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance > 45 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel; (Wenn die aus einer 24-Stunden-Urinprobe berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min beträgt, ist der Proband für die Studie qualifiziert.)
    • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 2,0 mg/dl (34,2 μmol/l); oder > 3,0 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) für Patienten mit hereditärer gutartiger Hyperbilirubinämie
    • AST (SGOT) ≤ 3 × ULN;
    • ALT (SGPT) ≤ 3 × ULN;
15. Probanden, die fruchtbar sind, erklären sich damit einverstanden, eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. B. Latexkondom, Diaphragma, Gebärmutterhalskappe usw.) anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden. Weibliche Probanden benötigen innerhalb von 7 Tagen nach Studieneinschreibung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (gilt nur, wenn die Testperson im gebärfähigen Alter ist). Nicht gebärfähig ist definiert als ≥ 1 Jahr nach der Menopause oder chirurgisch sterilisiert.
16. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und die Studienabläufe einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit Leukämie sind ausgeschlossen, mit Ausnahme von chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die in der Dosissteigerungsphase zugelassen sind. Patienten mit Burkitt-Lymphom, Plasmazellleukämie, POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale Gammopathie und Hautveränderungen) oder Amyloidose sind ebenfalls ausgeschlossen.
2. Klinisch aktive Krebsbeteiligung des Zentralnervensystems (ZNS). Eine Bildgebung zum Ausschluss einer ZNS-Beteiligung ist nicht erforderlich.
3. Frühere oder begleitende bösartige Erkrankungen, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses. Probanden mit anderen bösartigen Erkrankungen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie vor Studienbeginn mindestens 2 Jahre lang krankheitsfrei geblieben sind;
4. Anwendung einer medikamentösen Krebstherapie innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn (innerhalb von 28 Tagen für monoklonale Antikörper [z. B. Anti-CD38]).
5. Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen vor Baseline.
6. Vorliegen einer klinisch signifikanten nicht-hämatologischen Toxizität einer vorherigen Chemotherapie, die nicht auf ≤ Grad 1 gemäß CTCAE v 4.0 abgeklungen ist, mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie. Hinweis: Periphere Neuropathie > Grad 2 plus Schmerzen oder Grad 3 oder Grad 4 sind ausgeschlossen.
7. Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn.
8. Größere Operation innerhalb von 6 Wochen vor Studienbeginn. Der Proband muss sich von der Operation erholt haben und keine aktuellen Komplikationen einer Infektion oder Dehiszenz aufweisen.
9. Periphere autologe Stammzelltransplantation innerhalb von 12 Wochen vor Studienbeginn; vorherige allogene Transplantationen innerhalb von 16 Wochen oder chronische Einnahme von Immunsuppressiva.
10. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, einschließlich bekanntem humanem Immundefizienzvirus (HIV), erworbener Immunschwächesyndrom-bedingter Erkrankung oder aktiver Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion.
11. Schwerwiegende Herzanomalien wie definiert, aber nicht beschränkt auf: unkontrollierte Angina pectoris oder instabile lebensbedrohliche Arrhythmien, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 12 Wochen vor Studienbeginn, kongestive Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) der Klasse 3 oder höher oder schwere Herzerkrankung Insuffizienz, anhaltend (3 aufeinanderfolgende Elektrokardiogramme (EKGs) im Abstand von ≥ 5 Minuten) Verlängerung des QTc-Intervalls (Fridericia) auf > 480 ms.
12. Zerebrovaskulärer Unfall, koronare/periphere Arterien-Bypass-Operation, vorübergehender ischämischer Anfall oder Lungenembolie innerhalb von 12 Wochen vor Studienbeginn.
13. Schwerwiegende Magen-Darm-Erkrankung wie folgt definiert, aber nicht beschränkt auf: entzündliche Darmerkrankung oder andere Erkrankung, die zu chronischem Durchfall führt, bekannte Achlorhydrie oder Magen-Darm-Operation in der Vorgeschichte, die den Säuregehalt des Magens reduzieren könnte, akute Pankreatitis oder Cholezystitis innerhalb von 6 Jahren Monate vor Studienbeginn oder eine Magen-Darm-Erkrankung, die die Aufnahme oral verabreichter Medikamente beeinträchtigen kann.
14. Augenerkrankung 3. oder 4. Grades bei Studienbeginn, es sei denn, sie ist stabil und seit langem bestehen (> 3 Monate) und es ist unwahrscheinlich, dass sie die protokollpflichtigen ophthalmologischen Untersuchungen beeinträchtigt.
15. Eine Erkrankung, bei der während der Studie voraussichtlich die gleichzeitige Einnahme von verbotenen Medikamenten erforderlich ist.
16. Ist eine schwangere oder stillende Frau.
17. Hat eine schwere, akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankung oder eine Laboranomalie, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen kann, das Verfahren der Einwilligung nach Aufklärung und/oder die Einhaltung der Anforderungen der Studie beeinträchtigen kann, oder könnte die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Ansicht des Prüfarztes dazu führen, dass der Proband nicht für die Teilnahme an dieser Studie geeignet ist.