Badanie fazy 1 oceniające CB-5083 u pacjentów z nowotworami układu limfatycznego (CLC-102)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥18 lat w momencie podpisania formularza zgody.

2. Faza zwiększania dawki: mieć udokumentowane rozpoznanie limfoidalnego nowotworu hematologicznego, zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2008 r., wymagającego leczenia i dla którego nie ma standardu opieki lub nie oczekuje się, że standard opieki będzie skuteczny. Pacjenci nie mogą być kandydatami do schematów przeciwnowotworowych, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne.

   Kohorta rozszerzenia dawki MM:

3. Musi mieć udokumentowane rozpoznanie nawrotowego i opornego na leczenie szpiczaka mnogiego, zgodnie z kryteriami Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (IMWG).

4. Musi mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną jako:

   • Białko M w surowicy ≥ 0,5 g/dl IgA lub ≥ 1 g/dl IgG lub
   • Białko M w moczu ≥ 200 mg/24 h lub
   • Zaangażowany test FLC > 10 mg/dl z nieprawidłowym współczynnikiem FLC.

5. Musi otrzymać co najmniej 4 wcześniejsze terapie, w tym środek alkilujący (chyba że nie ma wskazań klinicznych), inhibitor proteasomu, immunomodulację (IMiD) i terapię ukierunkowaną na CD38. Co najmniej 3 wcześniejsze terapie, w przypadku których terapie ukierunkowane na CD38 nie zostały zatwierdzone, niedostępne na rynku, przeciwwskazane lub odrzucone przez pacjenta.

   Ramię rozszerzenia dawki DLBCL:

6. Musi mieć potwierdzoną histologicznie DLBCL, która jest nawrotowa lub oporna na poprzednie leczenie.
7. Musi mieć ≥1 mierzalne ognisko chorobowe zgodnie ze standardową klasyfikacją Lugano.

8. Musi otrzymać co najmniej 2 wcześniejsze terapie, w tym terapię ukierunkowaną na CD20, środek alkilujący lub kortykosteroid; pacjenci, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii wysokodawkowej i autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (HD-ASCT), kwalifikują się po co najmniej 1 wcześniejszej terapii.

   Ramię rozszerzenia dawki makroglobulinemii Waldstroma:

9. Musi mieć potwierdzone rozpoznanie WM, zgodnie z definicją Second International Workshop, ze wskazaniem klinicznym do leczenia.
10. Wymagana jest mierzalna choroba, zdefiniowana jako obecność immunoglobuliny M (IgM) w surowicy z minimalnym poziomem IgM ≥ 2-krotnością górnej granicy normy każdej instytucji.

11. Musi mieć nawrotową/oporną na leczenie chorobę po otrzymaniu 1 lub więcej linii terapii, w tym inhibitora kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) (np. ibrutynib), jeśli został zatwierdzony przez lokalne władze ds. zdrowia i jest dostępny na rynku.

    Wszystkie ramiona:

12. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.

13. Odpowiednia czynność szpiku kostnego bez transfuzji lub wspomagania czynnikiem wzrostu, zdefiniowana jako:

    • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1000/μl;
    • liczba płytek krwi ≥ 50 000/μl;
    • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl

14. Odpowiednia funkcja narządów zdefiniowana jako:

    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl lub klirens kreatyniny > 45 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta; (Jeśli klirens kreatyniny obliczony na podstawie dobowej próbki moczu wynosi ≥45 ml/min, pacjent zostanie zakwalifikowany do badania).
    • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 2,0 mg/dl (34,2 μmol/l); lub > 3,0 × górna granica normy (GGN) u osób z dziedziczną łagodną hiperbilirubinemią
    • AspAT (SGOT) ≤ 3 × GGN;
    • AlAT (SGPT) ≤ 3 × GGN;
15. Płodne pacjentki zgadzają się na stosowanie skutecznej barierowej metody antykoncepcji (tj. lateksowej prezerwatywy, diafragmy, kapturka naszyjkowego itp.) w celu uniknięcia ciąży. U pacjentek konieczne jest uzyskanie ujemnego wyniku testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni od włączenia do badania (dotyczy tylko pacjentek w wieku rozrodczym. Brak potomstwa definiuje się jako ≥ 1 rok po menopauzie lub po sterylizacji chirurgicznej).
16. Chęć i zdolność do udzielenia pisemnej świadomej zgody i przestrzegania procedur badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z białaczką są wykluczeni, z wyjątkiem przewlekłej białaczki limfocytowej (PBL), którzy są dopuszczeni do fazy zwiększania dawki. Pacjenci z chłoniakiem Burkitta, białaczką plazmocytową, zespołem POEMS (polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, gammapatia monoklonalna i zmiany skórne) lub amyloidozą są również wykluczeni.
2. Klinicznie aktywne zajęcie raka ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Obrazowanie w celu wykluczenia zajęcia OUN nie jest wymagane.
3. Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy. Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi kwalifikują się, jeśli pozostali wolni od choroby przez co najmniej 2 lata przed włączeniem do badania;
4. Stosowanie jakichkolwiek leków przeciwnowotworowych w ciągu 14 dni przed punktem wyjściowym (w ciągu 28 dni w przypadku przeciwciał monoklonalnych [np. anty-CD38]).
5. Użycie dowolnego badanego środka w ciągu 28 dni przed punktem odniesienia.
6. Obecność klinicznie istotnej niehematologicznej toksyczności wcześniejszej chemioterapii, która nie zmniejszyła się do stopnia ≤ 1, jak określono za pomocą CTCAE v 4.0, z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej. Uwaga: Neuropatia obwodowa > stopnia 2 plus ból lub stopień 3 lub stopień 4 są wykluczone.
7. Radioterapia w ciągu 14 dni przed punktem wyjściowym.
8. Poważna operacja w ciągu 6 tygodni przed linią wyjściową. Pacjent musi wyzdrowieć po zabiegu chirurgicznym i być bez aktualnych powikłań infekcji lub rozejścia się naskórka.
9. autologiczny przeszczep obwodowych komórek macierzystych w ciągu 12 tygodni przed punktem wyjściowym; wcześniejsze przeszczepy allogeniczne w ciągu ostatnich 16 tygodni lub przewlekłe stosowanie leków immunosupresyjnych.
10. Aktywne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego, w tym znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).
11. Poważne nieprawidłowości kardiologiczne zdefiniowane między innymi: niekontrolowana dławica piersiowa lub niestabilne zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu 12 tygodni przed punktem wyjściowym, zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub wyższej według New York Heart Association (NYHA) lub ciężka choroba serca niewydolność, utrzymująca się (3 kolejne elektrokardiogramy (EKG) wykonane w odstępie ≥ 5 minut) wydłużenie odstępu QTc (Fridericia) do > 480 ms.
12. Incydent naczyniowo-mózgowy, operacja pomostowania tętnic wieńcowych/obwodowych, przemijający atak niedokrwienny lub zatorowość płucna w ciągu 12 tygodni przed punktem wyjściowym.
13. Poważna choroba przewodu pokarmowego zdefiniowana, ale nie ograniczająca się do: choroby zapalnej jelit w wywiadzie lub innej choroby skutkującej przewlekłą biegunką, znanej achlorhydrii lub operacji przewodu pokarmowego w wywiadzie, która mogła zmniejszyć kwasowość żołądka, ostrego zapalenia trzustki lub zapalenia pęcherzyka żółciowego w ciągu 6 miesięcy przed punktem wyjściowym lub choroba przewodu pokarmowego, która może zakłócać wchłanianie leków podawanych doustnie.
14. Zaburzenia oka stopnia 3. lub 4. na początku badania, chyba że są stabilne i długotrwałe (>3 miesiące) i jest mało prawdopodobne, aby zakłóciły ocenę okulistyczną wymaganą w protokole.
15. Stan, który prawdopodobnie wymaga jednoczesnego stosowania jakichkolwiek leków wymienionych jako zabronione podczas badania.
16. Jest ciężarną lub karmiącą kobietą.
17. u pacjenta występuje jakikolwiek ciężki, ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny albo nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, mogą zakłócać proces świadomej zgody i/lub zgodność z wymogami badania, lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, zdaniem Badacza, sprawią, że osoba badana będzie nieodpowiednia do włączenia do tego badania.