Um estudo de fase 1 avaliando o CB-5083 em indivíduos com malignidades linfóides hematológicas (CLC-102)

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres ≥18 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento.

2. Fase de escalonamento de dose: Ter um diagnóstico documentado de malignidade hematológica linfóide, conforme descrito pela classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2008, que requer terapia e para a qual não há padrão de tratamento ou não se espera que o padrão seja eficaz. Os indivíduos não devem ser candidatos a regimes antitumorais conhecidos por fornecer benefícios clínicos.

   Coorte de Expansão de Dose MM:

3. Deve ter um diagnóstico documentado de mieloma múltiplo recidivado e refratário definido pelos critérios do International Myeloma Working Group (IMWG).

4. Deve ter doença mensurável definida como:

   • Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dL de IgA ou ≥ 1 g/dL de IgG, ou
   • Proteína M na urina ≥ 200 mg/24 h, ou
   • Ensaio FLC envolvido > 10 mg/dL com relação FLC anormal.

5. Deve ter recebido pelo menos 4 terapias anteriores, incluindo um agente alquilante (a menos que não seja clinicamente indicado), inibidor de proteassoma, imunomodulador (IMiD) e terapia direcionada a CD38. Pelo menos 3 terapias anteriores em que as terapias direcionadas ao CD38 não são aprovadas, não são comercialmente acessíveis, contraindicadas ou recusadas pelo sujeito.

   Braço de Expansão de Dose DLBCL:

6. Deve ter DLBCL confirmado histologicamente que é recidivante ou refratário à terapia anterior.
7. Deve ter ≥1 locais mensuráveis ​​da doença, conforme definido pela classificação padrão de Lugano.

8. Deve ter recebido pelo menos 2 terapias anteriores, incluindo terapia direcionada para CD20, agente alquilante ou corticosteroide; indivíduos que não são elegíveis para quimioterapia de alta dose e transplante autólogo de células-tronco (HD-ASCT) são elegíveis com exposição a pelo menos 1 terapia anterior.

   Braço de Expansão de Dose de Macroglobulinemia de Waldstrom:

9. Deve ter diagnóstico confirmado de MW conforme definido pelo Segundo Workshop Internacional, com indicação clínica para tratamento.
10. Deve ter doença mensurável, definida como presença de imunoglobulina M (IgM) sérica com nível mínimo de IgM ≥ 2 vezes o limite superior do valor normal de cada instituição.

11. Deve ter doença recidivante/refratária após receber 1 ou mais linhas de terapia, incluindo um inibidor de tirosina quinase Bruton (BTK) (por exemplo, ibrutinib), se aprovado pela autoridade de saúde local e acessível comercialmente.

    Todos os braços:

12. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤2.

13. Função adequada da medula óssea sem transfusão ou suporte de fator de crescimento, definida como:

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/μL;
    • Contagem de plaquetas ≥ 50.000/μL;
    • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL

14. Função adequada do órgão definida como:

    • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL ou depuração de creatinina > 45 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault; (Se a depuração da creatinina calculada a partir de uma amostra de urina de 24 horas for ≥45 mL/min, o indivíduo se qualificará para o estudo).
    • Bilirrubina total sérica ≤ 2,0 mg/dL (34,2 μmol/L); ou > 3,0 × limite superior do normal (LSN) para indivíduos com hiperbilirrubinemia benigna hereditária
    • AST (SGOT) ≤ 3 × o LSN;
    • ALT (SGPT) ≤ 3 × o LSN;
15. Indivíduos que são férteis concordam em usar um método de controle de natalidade de barreira eficaz (ou seja, preservativo de látex, diafragma, capuz cervical, etc.) para evitar a gravidez. Indivíduos do sexo feminino precisam de um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias após a inscrição no estudo (aplica-se apenas se o indivíduo tiver potencial para engravidar. Não fértil é definido como ≥ 1 ano pós-menopausa ou esterilizado cirurgicamente).
16. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito e aderir aos procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos com leucemia são excluídos, com exceção de leucemia linfocítica crônica (CLL), que são permitidos na fase de escalonamento de dose. Indivíduos com linfoma de Burkitt, leucemia de células plasmáticas, síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gamopatia monoclonal e alterações cutâneas) ou amiloidose também são excluídos.
2. Envolvimento clinicamente ativo do câncer do sistema nervoso central (SNC). Exames de imagem para excluir o envolvimento do SNC não são necessários.
3. Malignidade prévia ou concomitante, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo uterino. Indivíduos com outras malignidades são elegíveis se permanecerem livres da doença por pelo menos 2 anos antes da entrada no estudo;
4. Uso de qualquer terapia medicamentosa anticâncer dentro de 14 dias antes da linha de base (dentro de 28 dias para anticorpos monoclonais [por exemplo, anti-CD38]).
5. Uso de qualquer agente experimental dentro de 28 dias antes da linha de base.
6. Presença de toxicidade não hematológica clinicamente significativa de quimioterapia anterior que não foi resolvida para ≤ Grau 1 conforme determinado por CTCAE v 4.0, com exceção de alopecia e neuropatia periférica. Nota: Neuropatia periférica > Grau 2 mais dor, ou Grau 3 ou Grau 4 são excluídos.
7. Radioterapia dentro de 14 dias antes da linha de base.
8. Cirurgia de grande porte dentro de 6 semanas antes da linha de base. O sujeito deve ter se recuperado da cirurgia e estar sem complicações atuais de infecção ou deiscência.
9. Transplante autólogo periférico de células-tronco dentro de 12 semanas antes da linha de base; transplantes alogênicos prévios em até 16 semanas ou uso crônico de imunossupressores.
10. Infecção ativa que requer terapia sistêmica, incluindo vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido, doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida ou infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV).
11. Anormalidades cardíacas graves, conforme definido, mas não limitado ao seguinte: angina descontrolada ou arritmias instáveis ​​com risco de vida, história de infarto do miocárdio dentro de 12 semanas antes da linha de base, classe 3 ou superior da New York Heart Association (NYHA) insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência cardíaca grave insuficiência, persistente (3 eletrocardiogramas (ECGs) consecutivos realizados com ≥ 5 minutos de intervalo) prolongamento do intervalo QTc (Fridericia) para > 480 mseg.
12. Acidente vascular cerebral, cirurgia de enxerto de bypass de artéria coronária/periférica, ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar nas 12 semanas anteriores à linha de base.
13. Doença gastrointestinal (GI) grave definida, mas não limitada ao seguinte: história de doença inflamatória intestinal ou outra doença que resulta em diarreia crônica, acloridria conhecida ou história de cirurgia GI que pode reduzir a acidez do estômago, pancreatite aguda ou colecistite dentro de 6 meses antes da linha de base, ou doença gastrointestinal que pode interferir na absorção de medicamentos administrados por via oral.
14. Distúrbio ocular de grau 3 ou 4 no início do estudo, a menos que estável e de longa duração (> 3 meses) e improvável que interfira nas avaliações oftalmológicas exigidas pelo protocolo.
15. Uma condição que provavelmente exigirá o uso concomitante de qualquer medicamento listado como proibido durante o estudo.
16. É uma fêmea grávida ou lactante.
17. Tem qualquer condição médica ou psiquiátrica grave, aguda ou crônica, ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do medicamento do estudo, pode interferir no processo de consentimento informado e/ou no cumprimento dos requisitos do estudo, ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornar o sujeito inadequado para entrar neste estudo.