Исследование фазы 1 по оценке CB-5083 у субъектов с лимфоидными гематологическими злокачественными новообразованиями (CLC-102)

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины в возрасте ≥18 лет на момент подписания формы согласия.

2. Фаза повышения дозы: наличие документально подтвержденного диагноза лимфоидного гематологического злокачественного новообразования в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 г., которое требует терапии и для которого не существует стандарта лечения или стандарт лечения не должен быть эффективным. Субъекты не должны быть кандидатами на противоопухолевые схемы, о которых известно, что они обеспечивают клиническую пользу.

   Когорта увеличения дозы MM:

3. Должен иметь документально подтвержденный диагноз рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы, определенный критериями Международной рабочей группы по миеломе (IMWG).

4. Должен иметь измеримое заболевание, определяемое как:

   • М-белок сыворотки ≥ 0,5 г/дл IgA или ≥ 1 г/дл IgG, или
   • М-белок в моче ≥ 200 мг/24 ч, или
   • Вовлеченный анализ СЛЦ > 10 мг/дл с аномальным соотношением СЛЦ.

5. Должен пройти не менее 4 предшествующих терапий, включая алкилирующий агент (если нет клинических показаний), ингибитор протеасом, иммуномодулирующую (IMiD) и таргетную терапию против CD38. По крайней мере, 3 предшествующих терапии, в которых таргетная терапия против CD38 не одобрена, коммерчески недоступна, противопоказана или отвергнута субъектом.

   Рукав расширения дозы DLBCL:

6. Должен быть гистологически подтвержденный ДВККЛ с рецидивом или резистентностью к предыдущей терапии.
7. Должен иметь ≥1 поддающихся измерению очагов заболевания в соответствии со стандартной классификацией Лугано.

8. Должен пройти по крайней мере 2 предшествующих курса терапии, включая таргетную терапию против CD20, алкилирующие агенты или кортикостероиды; субъекты, которые не имеют права на высокодозную химиотерапию и трансплантацию аутологичных стволовых клеток (HD-ASCT), имеют право на участие по крайней мере в 1 предшествующей терапии.

   Группа увеличения дозы макроглобулинемии Вальдстрема:

9. Должен иметь подтвержденный диагноз WM, определенный Вторым международным семинаром, с клиническими показаниями для лечения.
10. Должен иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как наличие сывороточного иммуноглобулина М (IgM) с минимальным уровнем IgM, в ≥ 2 раза превышающим верхний предел нормального значения каждого учреждения.

11. Должен иметь рецидив/рефрактерное заболевание после получения 1 или более линий терапии, включая ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK) (например, ибрутиниб), если он одобрен местным органом здравоохранения и коммерчески доступен.

    Все оружие:

12. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности ≤2.

13. Адекватная функция костного мозга без трансфузии или поддержки факторами роста, определяемая как:

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мкл;
    • Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мкл;
    • Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл

14. Адекватная функция органа определяется как:

    • креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл или клиренс креатинина > 45 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта; (Если клиренс креатинина, рассчитанный по 24-часовому образцу мочи, составляет ≥45 мл/мин, субъект соответствует требованиям для участия в исследовании).
    • Общий билирубин сыворотки ≤ 2,0 мг/дл (34,2 мкмоль/л); или > 3,0 × верхний предел нормы (ВГН) для субъектов с наследственной доброкачественной гипербилирубинемией
    • АСТ (SGOT) ≤ 3 × ВГН;
    • АЛТ (SGPT) ≤ 3 × ВГН;
15. Субъекты, способные к зачатию, соглашаются использовать эффективный барьерный метод контроля над рождаемостью (например, латексный презерватив, диафрагму, шейный колпачок и т. д.), чтобы избежать беременности. Субъектам женского пола необходимо получить отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней после включения в исследование (применяется только в том случае, если субъект имеет детородный потенциал. Отсутствие деторождения определяется как постменопаузальный период ≥ 1 года или хирургическая стерилизация).
16. Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие и придерживаться процедур исследования.

Критерий исключения:

1. Субъекты с лейкемией исключены, за исключением хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), которые допускаются в фазе повышения дозы. Субъекты с лимфомой Беркитта, лейкемией плазматических клеток, синдромом POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная гаммапатия и изменения кожи) или амилоидозом также исключены.
2. Клинически активное поражение центральной нервной системы (ЦНС). Визуализация для исключения поражения ЦНС не требуется.
3. Предыдущее или сопутствующее злокачественное новообразование, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки. Субъекты с другими злокачественными новообразованиями имеют право на участие, если они оставались здоровыми в течение как минимум 2 лет до включения в исследование;
4. Использование любого противоракового препарата в течение 14 дней до исходного уровня (в течение 28 дней для моноклональных антител [например, анти-CD38]).
5. Использование любого исследуемого агента в течение 28 дней до исходного уровня.
6. Наличие клинически значимой негематологической токсичности предшествующей химиотерапии, которая не разрешилась до ≤ степени 1 по шкале CTCAE v 4.0, за исключением алопеции и периферической нейропатии. Примечание. Периферическая невропатия > 2 степени плюс боль или 3 или 4 степени исключены.
7. Лучевая терапия в течение 14 дней до исходного уровня.
8. Серьезная операция в течение 6 недель до исходного уровня. Субъект должен восстановиться после операции и не иметь текущих осложнений инфекции или расхождения швов.
9. Периферическая трансплантация аутологичных стволовых клеток в течение 12 недель до исходного уровня; предшествующие аллогенные трансплантации в течение 16 недель или хроническое использование иммунодепрессантов.
10. Активная инфекция, требующая системной терапии, включая известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита, или активную инфекцию вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС).
11. Серьезные сердечные аномалии, как определено, но не ограничиваясь следующим: неконтролируемая стенокардия или нестабильные опасные для жизни аритмии, инфаркт миокарда в анамнезе в течение 12 недель до исходного уровня, класс 3 или выше Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), застойная сердечная недостаточность или тяжелая сердечная недостаточность. недостаточность, стойкая (3 последовательные электрокардиограммы (ЭКГ) с интервалом ≥ 5 минут) удлинение интервала QTc (Фридерия) до > 480 мсек.
12. Инсульт, шунтирование коронарных/периферических артерий, транзиторная ишемическая атака или тромбоэмболия легочной артерии в течение 12 недель до исходного уровня.
13. Серьезное желудочно-кишечное (ЖКТ) заболевание, как определено, но не ограничиваясь следующим: история воспалительного заболевания кишечника или другого заболевания, приводящего к хронической диарее, известная ахлоргидрия или история операции на желудочно-кишечном тракте, которая могла снизить кислотность желудка, острый панкреатит или холецистит в течение 6 лет. за несколько месяцев до исходного уровня или заболевания ЖКТ, которые могут препятствовать всасыванию перорально принимаемых препаратов.
14. Нарушение зрения 3 или 4 степени на момент включения в исследование, если только оно не является стабильным и продолжительным (> 3 месяцев) и вряд ли будет мешать офтальмологическим обследованиям, требуемым протоколом.
15. Состояние, которое, как ожидается, потребует одновременного приема любых лекарств, перечисленных как запрещенные во время исследования.
16. Беременная или кормящая женщина.
17. Имеет какое-либо тяжелое, острое или хроническое медицинское или психиатрическое заболевание или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, могут помешать процессу получения информированного согласия и/или соблюдению требований исследования, или может помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделает субъекта неприемлемым для включения в данное исследование.