Un estudio de fase 1 que evalúa CB-5083 en sujetos con neoplasias malignas hematológicas linfoides (CLC-102)

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres ≥18 años de edad al momento de firmar el formulario de consentimiento.

2. Fase de escalada de dosis: Tener un diagnóstico documentado de una neoplasia maligna hematológica linfoide según lo descrito por la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2008 que requiere terapia y para la cual no existe un estándar de atención o no se espera que el estándar de atención sea efectivo. Los sujetos no deben ser candidatos para regímenes antitumorales que se sabe que brindan un beneficio clínico.

   Cohorte de expansión de dosis de MM:

3. Debe tener un diagnóstico documentado de mieloma múltiple en recaída y refractario definido por los criterios del Grupo de trabajo internacional sobre mieloma (IMWG).

4. Debe tener una enfermedad medible definida como:

   • Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dL de IgA o ≥ 1 g/dL de IgG, o
   • Proteína M en orina ≥ 200 mg/24 h, o
   • Ensayo de FLC involucrado > 10 mg/dL con relación de FLC anormal.

5. Debe haber recibido al menos 4 terapias previas, incluido un agente alquilante (a menos que no esté clínicamente indicado), un inhibidor del proteasoma, un inmunomodulador (IMiD) y una terapia dirigida contra CD38. Al menos 3 terapias anteriores en las que las terapias dirigidas a CD38 no están aprobadas, no son comercialmente accesibles, están contraindicadas o son rechazadas por el sujeto.

   Brazo de expansión de dosis DLBCL:

6. Debe tener DLBCL confirmado histológicamente que sea recidivante o refractario a la terapia previa.
7. Debe tener ≥ 1 sitio de enfermedad medible según lo definido por la clasificación estándar de Lugano.

8. Debe haber recibido al menos 2 terapias previas, incluida una terapia dirigida a CD20, un agente alquilante o un corticosteroide; los sujetos que no son elegibles para quimioterapia de dosis alta y trasplante autólogo de células madre (HD-ASCT) son elegibles con exposición a al menos 1 terapia previa.

   Brazo de expansión de dosis de macroglobulinemia de Waldstrom:

9. Debe tener un diagnóstico confirmado de WM según lo definido por el Segundo Taller Internacional, con una indicación clínica para el tratamiento.
10. Debe tener una enfermedad medible, definida como la presencia de inmunoglobulina M (IgM) sérica con un nivel mínimo de IgM de ≥ 2 veces el límite superior del valor normal de cada institución.

11. Debe tener enfermedad recidivante/refractaria después de recibir 1 o más líneas de terapia, incluido un inhibidor de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton (p. ej., ibrutinib) si está aprobado por la autoridad sanitaria local y es comercialmente accesible.

    Todas las armas:

12. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de ≤2.

13. Función adecuada de la médula ósea sin transfusión o apoyo de factor de crecimiento, definida como:

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/μL;
    • Recuento de plaquetas ≥ 50.000/μL;
    • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL

14. Función adecuada del órgano definida como:

    • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL o aclaramiento de creatinina > 45 mL/min según fórmula de Cockcroft-Gault; (Si el aclaramiento de creatinina calculado a partir de una muestra de orina de 24 horas es ≥45 ml/min, el sujeto calificará para el estudio).
    • Bilirrubina sérica total ≤ 2,0 mg/dL (34,2 μmol/L); o > 3,0 × límite superior normal (LSN) para sujetos con hiperbilirrubinemia benigna hereditaria
    • AST (SGOT) ≤ 3 × el LSN;
    • ALT (SGPT) ≤ 3 × el ULN;
15. Los sujetos fértiles aceptan utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz (p. ej., condón de látex, diafragma, capuchón cervical, etc.) para evitar el embarazo. Los sujetos femeninos necesitan una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días posteriores a la inscripción en el estudio (se aplica solo si el sujeto está en edad fértil. La no maternidad se define como ≥ 1 año posmenopáusica o esterilizada quirúrgicamente).
16. Dispuesto y capaz de proporcionar un consentimiento informado por escrito y adherirse a los procedimientos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Quedan excluidos los sujetos con leucemia, a excepción de los de leucemia linfocítica crónica (LLC), que sí están permitidos en la fase de escalada de dosis. También se excluyen los sujetos con linfoma de Burkitt, leucemia de células plasmáticas, síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y cambios en la piel) o amiloidosis.
2. Compromiso del cáncer del sistema nervioso central (SNC) clínicamente activo. No se requieren imágenes para excluir la participación del SNC.
3. Neoplasia maligna previa o concomitante, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino. Los sujetos con otras neoplasias malignas son elegibles si han permanecido libres de enfermedad durante al menos 2 años antes del ingreso al estudio;
4. Uso de cualquier tratamiento farmacológico contra el cáncer en los 14 días anteriores al valor inicial (en los 28 días para anticuerpos monoclonales [p. ej., anti-CD38]).
5. Uso de cualquier agente en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio.
6. Presencia de toxicidad no hematológica clínicamente significativa de quimioterapia previa que no se haya resuelto a ≤ Grado 1 según lo determinado por CTCAE v 4.0, con la excepción de alopecia y neuropatía periférica. Nota: Se excluyen la neuropatía periférica > Grado 2 más dolor, o Grado 3 o Grado 4.
7. Radioterapia dentro de los 14 días anteriores al inicio.
8. Cirugía mayor dentro de las 6 semanas previas al inicio. El sujeto debe haberse recuperado de la cirugía y estar sin complicaciones actuales de infección o dehiscencia.
9. Trasplante autólogo de células madre periféricas dentro de las 12 semanas anteriores al inicio; trasplantes alogénicos previos dentro de las 16 semanas o uso crónico de inmunosupresores.
10. Infección activa que requiere tratamiento sistémico, incluido el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido, enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida o infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).
11. Anomalías cardíacas mayores definidas pero no limitadas a las siguientes: angina no controlada o arritmias inestables que amenazan la vida, antecedentes de infarto de miocardio dentro de las 12 semanas previas al inicio, clase 3 o superior, insuficiencia cardíaca congestiva de la New York Heart Association (NYHA) o insuficiencia cardíaca grave. insuficiencia persistente (3 electrocardiogramas (ECG) consecutivos realizados con ≥ 5 minutos de diferencia) prolongación del intervalo QTc (Fridericia) a > 480 mseg.
12. Accidente cerebrovascular, cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, ataque isquémico transitorio o embolia pulmonar en las 12 semanas anteriores al inicio.
13. Enfermedad gastrointestinal (GI) mayor como se define pero no se limita a lo siguiente: antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal u otra enfermedad que resulte en diarrea crónica, aclorhidria conocida o antecedentes de cirugía GI que podría reducir la acidez del estómago, pancreatitis aguda o colecistitis dentro de los 6 meses antes del inicio, o enfermedad gastrointestinal que pueda interferir con la absorción de medicamentos administrados por vía oral.
14. Trastorno ocular de grado 3 o 4 al ingreso al estudio, a menos que sea estable y de larga duración (>3 meses) y que sea poco probable que interfiera con las evaluaciones oftalmológicas requeridas por el protocolo.
15. Una condición que se espera que requiera el uso concomitante de cualquier medicamento listado como prohibido durante el estudio.
16. Es una hembra gestante o lactante.
17. Tiene alguna afección médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica, o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, que pueda interferir con el proceso de consentimiento informado y/o con el cumplimiento de los requisitos del estudio, o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, en opinión del investigador, haría que el sujeto fuera inadecuado para participar en este estudio.