Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie genové terapie s použitím lentivirového vektoru k léčbě chronického granulomatózního onemocnění vázaného na X

16. listopadu 2023 aktualizováno: Donald B. Kohn, M.D., University of California, Los Angeles

Dvoudílná, fáze I/II, nerandomizovaná, multicentrická, otevřená studie G1XCGD (Lentiviral Vector Transduced CD34+ Cells) u pacientů s X-vázaným chronickým granulomatózním onemocněním

Chronické granulomatózní onemocnění (CGD) je dědičná imunodeficitní porucha, která je důsledkem defektů, které brání bílým krvinkám účinně zabíjet bakterie, plísně a další mikroorganismy. Chronický granulomatózní zánět může ohrozit životně důležité orgány a způsobit další morbiditu. Předpokládá se, že CGD postihuje přibližně 1 z 200 000 osob, i když skutečná incidence může být vyšší v důsledku nedostatečné diagnózy mírnějších fenotypů.

První přístupy genové terapie u X-CGD ukázaly, že účinná genová terapie vyžaduje kondicionování kostní dřeně (BM) chemoterapií, aby se vytvořil prostor pro přihojení buněk modifikovaných genem. Tyto studie prokázaly, že transplantace genově modifikovaných kmenových buněk vedla k produkci bílých krvinek, které by mohly odstranit existující infekce. Některé studie používající retrovirové vektory odvozené od myší byly však komplikovány rozvojem myelodysplazie a růstu krevních buněk podobného leukémii. Tato studie bude hodnotit nový lentivirový vektor, který může být schopen opravit defekt, ale má mnohem nižší riziko komplikací.

Tato studie je dvoudílná, prospektivní nekontrolovaná, nerandomizovaná klinická studie fáze I/II k posouzení bezpečnosti, proveditelnosti a účinnosti buněčné genové terapie u pacientů s chronickým granulomatózním onemocněním pomocí transplantace autologních CD34+ buněk kostní dřeně transdukovaných ex vivo lentivirovým vektorem G1XCGD obsahujícím lidský gen CGD. Primární cíle zahrnují hodnocení bezpečnosti a hodnocení účinnosti biochemickou a funkční rekonstitucí v potomstvu naroubovaných buněk a stabilitu po 12 měsících. Sekundární cíle zahrnují hodnocení klinické účinnosti, longitudinální hodnocení klinického účinku ve smyslu zvýšené imunity proti bakteriální a plísňové infekci, transdukci CD34+ hematopoetických buněk od pacientů X-CGD ex vivo lentivirem zprostředkovaným genovým přenosem a hodnocení kinetiky a stability přihojení . Přibližně 3-6 pacientů bude léčeno na místě s cílem 16 pacientů, kteří budou léčeni lentivirovým vektorem G1XCGD.

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Terapeutický produkt, který má být hodnocen, jsou autologní CD34+ hematopoetické kmenové buňky (HSC) modifikované ex vivo transdukcí s použitím lentivirového vektoru pCCLchimGP91WPRE (G1XCGD Modified Autologous BM CD34 cells) obsahujícího lidský CGD gen. Lentivirový vektor G1XCGD je samoinaktivační lentivirový vektor 3. generace, který řídí expresi gp91phox z kodonově optimalizované formy genu CYBB přednostně do myeloidních buněk, s modifikovaným WPRE (PRE4).

G1XCGD je integrativní, replikačně defektní, samoinaktivující (SIN) HIV-odvozený lentivirový (LV) vektor 3. generace s mutovanou sekvencí posttranskripčního regulačního prvku (WPRE) viru Woodchuckovy hepatitidy. LV vektor odvozený z HIV-1 byl vybrán s ohledem na přirozené vlastnosti LV: jsou geneticky stabilní, trvale se integrují do genomu transdukovaných buněk a poskytují dlouhodobou genovou expresi in vitro a in vivo. Transdukci hematopoetických kmenových buněk (HSC) s takovými LV lze dosáhnout po omezené předběžné aktivaci buněk v krátkodobých kulturách cytokiny za podmínek, které jsou kompatibilní se zachováním samoobnovovacích kapacit těchto buněk. Tyto vlastnosti činí tyto LV vhodnými pro strategie genové terapie ex vivo pomocí HSC.

Provirus G1XCGD obsahuje chimérický promotor navržený k regulaci exprese transgenu v myeloidních buňkách a transgen nazvaný GP91 (také známý jako CYBB), což je kodonově optimalizovaná cDNA sekvence lidského genu CYBB také známého jako gen GP91-PHOX nebo NOX2. Promotor je syntetický chimérický prvek vytvořený fúzí c-Fes a minimálních 5'-přilehlých oblastí kathepsinu G. Katepsin G je serinová proteáza uložená v azurofilních granulích neutrofilních granulocytů. Část chimérického promotoru obsahuje vazebná místa pro myeloidní transkripční faktory C/EBP a PU.1 z upstream oblasti místa startu transkripce genu kathepsinu G. Další částí chimérického promotoru je lidská c-Fes sekvence, která byla přidána pro zvýšení aktivity promotoru kathepsinu G v granulocytárních buňkách. Výsledný chimérický promotor je schopen i) regulovat expresi GP91 transgenu v myeloidních buňkách specifickým způsobem a ii) účinně obnovit aktivitu NADPH-oxidázy v granulocytech, jak uvádí Santilli et al. (Santilli et al., 2011) a potvrzeno v preklinických studiích provedených s vektorem G1XCGD. Transgen GP91 kóduje 570 aminokyselinový cytochrom b-245, 91 kD beta polypeptid, který je také známý jako katalytická podjednotka NADPH-oxidázy gp91-phox nebo těžký řetězec cytochromu b-245 nebo protein gp91-phox.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

16

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní záloha kontaktů

Studijní místa

  • Spojené státy
    • California
      • Los Angeles, California, Spojené státy, 90095
        • Dokončeno
        • University of California, Los Angeles (UCLA)
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Spojené státy, 20892
        • Nábor
        • National Institutes of Health
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Elizabeth Kang, MD
        • Kontakt:
        • Dílčí vyšetřovatel:
          • Harry Malech, MD
        • Dílčí vyšetřovatel:
          • Suk See DeRavin, MD
        • Dílčí vyšetřovatel:
          • Sung-Yun Pai, MD
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 90095
        • Dokončeno
        • Children's Hospital Boston

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

6 měsíců a starší (Dítě, Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

(část A a B)

  • Muži X-CGD pacienti ve věku > 23 měsíců
  • Molekulární diagnóza potvrzená sekvenováním DNA a podpořená laboratorními důkazy nepřítomnosti nebo snížení > 95 % biochemické aktivity NADPH-oxidázy
  • Alespoň jedna předchozí, probíhající nebo refrakterní závažná infekce a/nebo zánětlivé komplikace vyžadující hospitalizaci navzdory konvenční léčbě
  • Po počátečním prohledání registrů NMDP není k dispozici žádný dárce odpovídající HLA 10/10
  • Žádná koinfekce virem lidské imunodeficience (HIV)-1 nebo -2, virem hepatitidy B nebo hepatitidy C, adenovirem, parvovirem B 19 nebo toxoplazmózou nebo aktivní infekcí CMV
  • Písemný informovaný souhlas pro dospělého pacienta a souhlas pro pediatrické subjekty sedmi let nebo starší.
  • Rodič/opatrovník a případně podepsaný souhlas/souhlas dítěte

Kritéria vyloučení:

  • Věk < 23 měsíců
  • 10/10 HLA identický (A,B,C,DR,DQ) rodinný nebo nepříbuzný dárce nebo dárce pupečníkové krve, pokud není považováno za nepřijatelné riziko spojené s alogenním postupem
  • Kontraindikace pro leukaferézu nebo odběr kostní dřeně (anémie Hb

  • Vhodné orgánové funkce, jak je uvedeno níže, musí být pozorovány do 8 týdnů od vstupu do této studie.

    1. Hematologické

      1. Anémie (hemoglobin < 8 g/dl).
      2. Neutropenie (absolutní počet granulocytů
      3. Trombocytopenie (počet krevních destiček < 150 000/mm3).
      4. PT nebo PTT > 2x horní hranice normálu (nebudou vyloučeni pacienti s opravitelným nedostatkem kontrolovaným medikací).
      5. Cytogenetické abnormality, o nichž je známo, že jsou spojeny s hematopoetickým defektem v periferní krvi nebo kostní dřeni.

    2. Infekční

      A. Důkaz koinfekce HIV-1, HIV-2, hepatitidy B, hepatitidy C, adenoviru, parvoviru B19, toxoplazmózy. CMV infekce je přípustná, pokud je infekce pod kontrolou.

    3. Plicní

      A. Klidová saturace O2 pomocí pulzní oxymetrie < 90 % na vzduchu v místnosti.

    4. Srdeční

      1. Abnormální elektrokardiogram (EKG) indikující srdeční patologii.
      2. Nekorigovaná vrozená srdeční vada s klinickou symptomatologií.
      3. Aktivní srdeční onemocnění, včetně klinických známek městnavého srdečního selhání, cyanózy, hypotenze.
      4. Špatná srdeční funkce, o čemž svědčí ejekční frakce LK < 40 % na echokardiogramu.

    5. Neurologické

      1. Významná neurologická abnormalita při vyšetření.
      2. Nekontrolovaná záchvatová porucha.

    6. Renální

      1. Renální insuficience: sérový kreatinin ≥ 1,5 mg/dl nebo proteinurie ≥ 3+.
      2. Abnormální hodnoty sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku, fosfátu v séru III nebo IV podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 4.0.

    7. Jaterní/GI:

      1. Sérové ​​transaminázy > 5násobek horní hranice normálu (ULN).
      2. Sérový bilirubin > 2X ULN.
      3. Sérová glukóza > 1,5x ULN.

    8. Onkologické

      A. Důkaz aktivního maligního onemocnění

    9. Všeobecné

      1. Očekávané přežití < 6 měsíců
      2. Závažná vrozená anomálie
      3. Nevhodné pro autologní HSCT podle kritérií na klinickém pracovišti.
      4. Kontraindikace podávání kondicionérů. (známá citlivost na busulfan)
      5. Podávání gama-interferonu během 30 dnů před infuzí transdukovaných, autologních CD34+ buněk.
      6. Účast na jiném experimentálním terapeutickém protokolu během 6 měsíců před výchozím stavem a během období studie.
      7. Testováno pozitivně (definitivně) na přítomnost více typů (2 a více) protilátek proti krevním destičkám.
      8. Jakákoli jiná podmínka, která by podle názoru zkoušejícího mohla ohrozit bezpečnost nebo komplianci pacienta nebo by pacientovi bránila v úspěšném dokončení studie.
      9. Pacient/rodič/zákonný zástupce není schopen nebo ochoten splnit požadavky protokolu.

Část B Další kritéria vyloučení:

  • Pacienti starší 12 let při zařazení
  • Pacienti ve věku ≤ 12 let s tělesnou hmotností > 40 kg při zařazení

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Nerandomizované
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Lentivirová genová terapie G1XCGD, část A
Transplantace autologními CD34+ kmenovými buňkami korigovanými lentivirovým vektorem X1XCGD po myeloreduktivním kondicionování
Biologický: Lentivirová genová terapie G1XCGD

Testovaný produkt je specifický pro pacienta a odpovídá autologním CD34+ buňkám transdukovaným ex vivo vektorem G1XCGD v jejich finální suspenzi. Výchozí materiály použité pro výrobu hodnoceného produktu se skládají z virového vektoru a CD34+ buněk pacienta.

Vektor G1XCGD se používá k transdukci autologních CD34+ buněk ex vivo. Tyto transdukované buňky se poté zmrazí a alikvotní část se testuje a charakterizuje na kvalitu. Pokud buněčný produkt splní kritéria uvolňování, rozmrazí se u lůžka a podá pacientovi infuzi poté, co pacient podstoupí myeloablativní kondicionování. Dávka buňky/produktu se bude skládat z alespoň 3 x 10^6 buněk na kg tělesné hmotnosti transdukovaných ex vivo pomocí 1 x 10^8 IG/ml lentivirového vektoru k dosažení > 0,3 integrovaných kopií na buňku.

Ostatní jména:
  • G1XCGD (lentivirový vektor pCCLChimGp91/VSVg)
Experimentální: Lentivirová genová terapie G1XCGD, část B
Transplantace autologními CD34+ kmenovými buňkami korigovanými lentivirovým vektorem X1XCGD po modifikované myeloreduktivní kondici včetně zvýšeného monitorování a záchranné léčby
Biologický: Lentivirová genová terapie G1XCGD

Testovaný produkt je specifický pro pacienta a odpovídá autologním CD34+ buňkám transdukovaným ex vivo vektorem G1XCGD v jejich finální suspenzi. Výchozí materiály použité pro výrobu hodnoceného produktu se skládají z virového vektoru a CD34+ buněk pacienta.

Vektor G1XCGD se používá k transdukci autologních CD34+ buněk ex vivo. Tyto transdukované buňky se poté zmrazí a alikvotní část se testuje a charakterizuje na kvalitu. Pokud buněčný produkt splní kritéria uvolňování, rozmrazí se u lůžka a podá pacientovi infuzi poté, co pacient podstoupí myeloablativní kondicionování. Dávka buňky/produktu se bude skládat z alespoň 3 x 10^6 buněk na kg tělesné hmotnosti transdukovaných ex vivo pomocí 1 x 10^8 IG/ml lentivirového vektoru k dosažení > 0,3 integrovaných kopií na buňku.

Ostatní jména:
  • G1XCGD (lentivirový vektor pCCLChimGp91/VSVg)

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Výskyt nežádoucích účinků hodnocený pomocí CTCAE v4
Časové okno: do 2 let
Zaznamenejte klinicky významné nežádoucí příhody, laboratorní abnormality, sledujte celkové nežádoucí příhody pro studii jako celek, včetně závažných nežádoucích příhod
do 2 let
Měření procenta subjektů, které mají ≥ 10 % oxidázově pozitivních granulocytů
Časové okno: Ve 12. měsíci po transplantaci
Granulocyty pozitivní na oxidázu u každého subjektu budou hodnoceny průtokovou cytometrií DHR
Ve 12. měsíci po transplantaci

Další výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Koncentrace proteinu gp91 produkovaného jako odpověď na korigovaný gen
Časové okno: do 2 let
Budeme pátrat po přítomnosti gp91 protilátek v krvi
do 2 let
Charakterizace imunofenotypu léčivého přípravku
Časové okno: do 2 let
Různé podskupiny lymfocytů pomocí průtokové cytometrie
do 2 let

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

University of California, Los Angeles

Spolupracovníci

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Boston Children's Hospital
California Institute for Regenerative Medicine (CIRM)
Genethon

Vyšetřovatelé

  • Studijní židle: Donald B. Kohn, MD, University of California, Los Angeles (UCLA)
  • Vrchní vyšetřovatel: Caroline Y. Kuo, MD, University of California, Los Angeles (UCLA)

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

29. října 2015

Primární dokončení (Odhadovaný)

1. prosince 2026

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. prosince 2028

Termíny zápisu do studia

První předloženo

4. září 2014

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

4. září 2014

První zveřejněno (Odhadovaný)

9. září 2014

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

18. listopadu 2023

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

16. listopadu 2023

Naposledy ověřeno

1. listopadu 2023

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • G1XCGD
  • 2P01HL073104 (Grant/smlouva NIH USA)

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

ANO

Popis plánu IPD

Výsledky budou publikovány ve vědecké literatuře, jakmile bude test dokončen a bude provedena analýza dat.

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Bahrain

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

3
Předplatit