- ICH GCP
- Yhdysvaltain kliinisten tutkimusten rekisteri
- Kliininen tutkimus NCT02234934
Tutkimus geeniterapiasta lentivirusvektorin avulla X-kytketyn kroonisen granulomatoottisen taudin hoitoon
Kaksiosainen, vaihe I/II, ei-satunnaistettu, monikeskus, avoin tutkimus G1XCGD:stä (lentivirusvektoritransduktoidut CD34+-solut) potilailla, joilla on X-linkitetty krooninen granulomatoottinen sairaus
Krooninen granulomatoottinen sairaus (CGD) on perinnöllinen immuunikatohäiriö, joka johtuu vioista, jotka estävät valkosoluja tappamasta tehokkaasti bakteereja, sieniä ja muita mikro-organismeja. Krooninen granulomatoottinen tulehdus voi vaarantaa elintärkeitä elimiä ja lisätä sairastuvuutta. CGD:n uskotaan vaikuttavan noin yhteen ihmiseen 200 000:sta, vaikka todellinen ilmaantuvuus saattaa olla suurempi lievempien fenotyyppien alidiagnoosin vuoksi.
Ensimmäiset geeniterapiamenetelmät X-CGD:ssä ovat osoittaneet, että tehokas geeniterapia vaatii luuytimen (BM) ehdollistamista kemoterapialla, jotta geenimuunneltuille soluille jää tilaa. Nämä tutkimukset osoittivat, että geenimuunneltujen kantasolujen siirto johti valkosolujen tuotantoon, jotka voisivat poistaa olemassa olevat infektiot. Kuitenkin jotkut kokeet, joissa käytettiin hiirestä peräisin olevia retrovirusvektoreita, monimutkaisivat myelodysplasian ja verisolujen leukemian kaltaisen kasvun vuoksi. Tämä tutkimus arvioi uuden lentivirusvektorin, joka saattaa pystyä korjaamaan vian, mutta jolla on paljon pienempi riski komplikaatiolle.
Tämä tutkimus on kaksiosainen, prospektiivinen, kontrolloimaton, ei-satunnaistettu faasin I/II kliininen tutkimus, jossa arvioidaan solugeenihoidon turvallisuutta, toteutettavuutta ja tehokkuutta kroonista granulomatoottista sairautta sairastavilla potilailla käyttämällä autologisten luuytimen CD34+-solujen siirtoa, jotka on transdusoitu ex. vivo G1XCGD-lentivirusvektorilla, joka sisältää ihmisen CGD-geenin. Ensisijaisia tavoitteita ovat turvallisuuden arviointi ja tehon arviointi siirrettyjen solujen jälkeläisten biokemiallisella ja toiminnallisella rekonstituutiolla ja stabiilisuus 12 kuukauden kohdalla. Toissijaisia tavoitteita ovat kliinisen tehon arviointi, kliinisen vaikutuksen pitkittäinen arviointi lisääntyneen immuniteetin suhteen bakteeri- ja sieni-infektioita vastaan, CD34+ -verisolujen transduktio X-CGD-potilailta ex vivo lentivirus-välitteisellä geenisiirrolla sekä kiinnittymiskinetiikan ja stabiilisuuden arviointi. . Noin 3-6 potilasta kohdetta kohden hoidetaan G1XCGD-lentivirusvektorilla hoidettavan potilaan kokonaismäärän ollessa 16.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Arvioitava terapeuttinen tuote on autologiset CD34+ hematopoieettiset kantasolut (HSC), jotka on modifioitu ex vivo -transduktiolla käyttämällä pCCLchimGP91WPRE lentivirusvektoria (G1XCGD Modified Autologous BM CD34 solut), jotka sisältävät ihmisen CGD-geenin. G1XCGD lentivirusvektori on kolmannen sukupolven itsestään inaktivoiva lentivirusvektori, joka ohjaa gp91phox-ilmentymistä CYBB-geenin kodonioptimoidusta muodosta ensisijaisesti myeloidisoluihin modifioidulla WPRE:llä (PRE4).
G1XCGD on integroituva, 3. sukupolven replikaatiovirheellinen, itsestään inaktivoituva (SIN) HIV-peräinen lentiviraalinen (LV) vektori, jossa on mutatoitu Woodchuck-hepatiittiviruksen Posttranscriptional Regulatory Element (WPRE) -sekvenssi. HIV-1:stä johdettu LV-vektori on valittu LV-vektorin luonnollisten ominaisuuksien perusteella: ne ovat geneettisesti stabiileja, integroituvat pysyvästi transdusoitujen solujen genomiin ja tarjoavat pitkäaikaisen geeniekspression in vitro ja in vivo. Hematopoieettisten kantasolujen (HSC) transduktio tällaisella LV:llä voidaan saavuttaa solujen rajoitetun esiaktivoinnin jälkeen lyhytaikaisissa viljelmissä sytokiinien kanssa olosuhteissa, jotka ovat yhteensopivia näiden solujen itsestään uusiutuvan kyvyn säilyttämisen kanssa. Nämä ominaisuudet tekevät näistä LV:istä sopivia ex vivo -geeniterapiastrategioihin, joissa käytetään HSC:tä.
G1XCGD-provirus sisältää kimeerisen promoottorin, joka on suunniteltu säätelemään siirtogeenin ilmentymistä myeloidisoluissa, ja siirtogeenin nimeltä GP91 (tunnetaan myös nimellä CYBB), joka on kodonioptimoitu cDNA-sekvenssi ihmisen CYBB-geenistä, joka tunnetaan myös GP91-PHOX- tai NOX2-geeninä. Promoottori on synteettinen kimeerinen elementti, joka on luotu c-Fes:n ja katepsiini G:n minimaalisten 5'-reunaisten alueiden fuusiolla. Katepsiini G on seriiniproteaasi, joka on varastoitu neutrofiilien granulosyyttien atsurofiilirakeissa. Osa kimeerisestä promoottorista sisältää sitoutumiskohtia myeloidisille transkriptiotekijöille C/EBP ja PU.1 katepsiini G -geenin transkription aloituskohdan ylävirran alueelta. Toinen kimeerisen promoottorin osa on ihmisen c-Fes-sekvenssi, joka on lisätty katepsiini G -promoottorin aktiivisuuden lisäämiseksi granulosyyttisoluissa. Tuloksena oleva kimeerinen promoottori pystyy i) säätelemään GP91-siirtogeenin ilmentymistä myeloidisoluissa spesifisellä tavalla ja ii) palauttamaan tehokkaasti NADPH-oksidaasin aktiivisuuden granulosyyteissä, kuten ovat raportoineet Santilli et ai. (Santilli et al., 2011) ja varmistettu G1XCGD-vektorilla tehdyissä prekliinisissä tutkimuksissa. GP91-siirtogeeni koodaa 570 aminohapon sytokromi b-245:tä, 91 kD:n beetapolypeptidiä, joka tunnetaan myös nimellä NADPH-oksidaasin katalyyttinen alayksikkö gp91-phox, tai sytokromi b-245:n raskas ketju tai gp91-phox-proteiini.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Augustine Fernandes, PhD
- Puhelinnumero: 310-267-4948
- Sähköposti: AFernandes@mednet.ucla.edu
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Caroline Y Kuo, MD
- Puhelinnumero: 310-794-1940
- Sähköposti: ckuo@mednet.ucla.edu
Opiskelupaikat
-
-
California
-
Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90095
- Valmis
- University of California, Los Angeles (UCLA)
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- Rekrytointi
- National Institutes of Health
-
Päätutkija:
- Elizabeth Kang, MD
-
Ottaa yhteyttä:
- Elizabeth Kang, MD
- Puhelinnumero: 301-402-7567
- Sähköposti: ekang@niaid.nih.gov
-
Alatutkija:
- Harry Malech, MD
-
Alatutkija:
- Suk See DeRavin, MD
-
Alatutkija:
- Sung-Yun Pai, MD
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 90095
- Valmis
- Children's Hospital Boston
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
(Osa A ja B)
- Miesten X-CGD-potilaat > 23 kuukauden ikäiset
- Molekyylidiagnoosi on vahvistettu DNA-sekvensoinnilla ja laboratorionäytöllä NADPH-oksidaasin biokemiallisen aktiivisuuden puuttumisesta tai vähentymisestä > 95 %
- Vähintään yksi aikaisempi, meneillään oleva tai refraktorinen vakava infektio ja/tai tulehduksellinen komplikaatio, joka vaatii sairaalahoitoa tavanomaisesta hoidosta huolimatta
- NMDP-rekistereistä tehdyn ensimmäisen haun jälkeen ei ole saatavilla 10/10 HLA-vastaavaa luovuttajaa
- Ei samanaikaista infektiota ihmisen immuunikatoviruksen (HIV)-1 tai -2, hepatiitti B- tai hepatiitti C -viruksen, adenoviruksen, parvovirus B19 tai toksoplasmoosin kanssa tai aktiivista CMV-infektiota
- Kirjallinen tietoinen suostumus aikuispotilaalle ja suostumus lapsipotilaille, jotka ovat vähintään seitsemän vuotta.
- Vanhemman/huoltajan ja tarvittaessa lapsen allekirjoittama suostumus/suostumus
Poissulkemiskriteerit:
- Ikä < 23 kuukautta
- 10/10 HLA-identtinen (A,B,C,DR,DQ) -perhe tai sukulainen tai napanuoraverenluovuttaja, ellei allogeeniseen toimenpiteeseen liittyvän riskin katsota olevan kohtuuton
- Leukafereesin tai luuytimen keräämisen vasta-aihe (anemia Hb
Alla kuvatun elimen asianmukaista toimintaa on tarkkailtava 8 viikon kuluessa tähän tutkimukseen osallistumisesta.
Hematologinen
- Anemia (hemoglobiini < 8 g/dl).
- Neutropenia (absoluuttinen granulosyyttimäärä
- Trombosytopenia (verihiutaleiden määrä < 150 000/mm3).
- PT tai PTT > 2X normaalin ylärajat (potilaita, joiden puutos on korjattavissa lääkkeillä, ei suljeta pois).
- Sytogeneettiset poikkeavuudet, joiden tiedetään liittyvän perifeerisen veren tai luuytimen hematopoieettiseen vaurioon.
Tarttuva
a. Todisteet HIV-1:n, HIV-2:n, hepatiitti B:n, hepatiitti C:n, adenoviruksen, parvovirus B19:n ja toksoplasmoosin yhteisinfektiosta. CMV-infektio on sallittu niin kauan kuin infektio on hallinnassa.
Keuhkosyöpä
a. Lepo-O2-saturaatio pulssioksimetrialla < 90 % huoneilmasta.
Sydämen
- Epänormaali elektrokardiogrammi (EKG), joka viittaa sydämen patologiaan.
- Korjaamaton synnynnäinen sydämen epämuodostuma kliinisillä oireilla.
- Aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan kliiniset todisteet, syanoosi, hypotensio.
- Huono sydämen toiminta, josta käy ilmi LV ejektiofraktio < 40 % kaikukardiogrammissa.
Neurologinen
- Merkittävä neurologinen poikkeavuus tutkimuksessa.
- Hallitsematon kohtaushäiriö.
Munuaiset
- Munuaisten vajaatoiminta: seerumin kreatiniini ≥ 1,5 mg/dl tai ≥ 3+ proteinuria.
- Epänormaali seerumin natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, fosfaattitaso asteella III tai IV CTCAE:n (Common Terminology Criteria for Adverse Events) version 4.0 mukaan.
Maksa/GI:
- Seerumin transaminaasiarvot > 5 kertaa normaalin yläraja (ULN).
- Seerumin bilirubiini > 2X ULN.
- Seerumin glukoosi > 1,5 x ULN.
Onkologinen
a. Todisteet aktiivisesta pahanlaatuisesta sairaudesta
Kenraali
- Odotettu elossaoloaika < 6 kuukautta
- Merkittävä synnynnäinen epämuodostuma
- Ei kelpaa autologiseen HSCT:hen kliinisen paikan kriteerien mukaan.
- Vasta-aihe hoitavan lääkkeen antamiselle. (Tunnettu herkkyys busulfaanille)
- Gamma-interferonin antaminen 30 päivän sisällä ennen transdusoitujen, autologisten CD34+-solujen infuusiota.
- Osallistuminen toiseen kokeelliseen terapeuttiseen protokollaan 6 kuukauden sisällä ennen lähtötilannetta ja tutkimusjakson aikana.
- Testattu positiivinen (lopullinen) useiden tyyppisten (2 tai useampien) verihiutaleiden vasta-aineiden esiintymisen suhteen.
- Mikä tahansa muu ehto, joka tutkijan näkemyksen mukaan voi vaarantaa potilaan turvallisuuden tai hoitomyöntyvyyden tai estää potilaan onnistuneen tutkimuksen loppuun saattamisen.
- Potilas/vanhempi/huoltaja ei pysty tai halua noudattaa protokollan vaatimuksia.
Osa B Muut poissulkemiskriteerit:
- Potilaat, jotka ovat yli 12-vuotiaita ilmoittautumisen yhteydessä
- ≤12-vuotiaat potilaat, joiden ruumiinpaino on yli 40 kg ilmoittautumisen yhteydessä
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
---|---|
Kokeellinen: Lentiviraalinen G1XCGD-geeniterapia, osa A
Transplantaatio autologisilla CD34+-kantasoluilla, jotka on korjattu lentivirusvektorilla X1XCGD myeloreduktiivisen ehdottelun jälkeen
|
Tutkimustuote on potilasspesifinen ja vastaa autologisia CD34+-soluja, jotka on transdusoitu ex vivo G1XCGD-vektorilla lopullisessa suspensiossaan. Tutkimustuotteen valmistuksessa käytetyt lähtöaineet koostuvat virusvektorista ja potilaan CD34+-soluista. G1XCGD-vektoria käytetään transdusoimaan autologisia CD34+-soluja ex vivo. Nämä transdusoidut solut jäädytetään sitten ja erä testataan ja karakterisoidaan laadun suhteen. Jos solutuote läpäisee vapautumiskriteerit, se sulatetaan sängyn vieressä ja infusoidaan potilaaseen sen jälkeen, kun potilas on saanut myeloablatiivista hoitoa. Solu/tuoteannos koostuu vähintään 3 x 10^6 solusta kehon painokiloa kohden, joka on transdusoitu ex vivo 1 x 10^8 IG/ml lentivirusvektorilla, jotta saavutetaan > 0,3 integroitua kopiota per solu.
Muut nimet:
|
Kokeellinen: Lentiviraalinen G1XCGD-geeniterapia, osa B
Transplantaatio autologisilla CD34+-kantasoluilla, jotka on korjattu lentivirusvektorilla X1XCGD modifioidun myeloreduktiivisen ehdottelun jälkeen, mukaan lukien lisääntynyt seuranta ja pelastushoito
|
Tutkimustuote on potilasspesifinen ja vastaa autologisia CD34+-soluja, jotka on transdusoitu ex vivo G1XCGD-vektorilla lopullisessa suspensiossaan. Tutkimustuotteen valmistuksessa käytetyt lähtöaineet koostuvat virusvektorista ja potilaan CD34+-soluista. G1XCGD-vektoria käytetään transdusoimaan autologisia CD34+-soluja ex vivo. Nämä transdusoidut solut jäädytetään sitten ja erä testataan ja karakterisoidaan laadun suhteen. Jos solutuote läpäisee vapautumiskriteerit, se sulatetaan sängyn vieressä ja infusoidaan potilaaseen sen jälkeen, kun potilas on saanut myeloablatiivista hoitoa. Solu/tuoteannos koostuu vähintään 3 x 10^6 solusta kehon painokiloa kohden, joka on transdusoitu ex vivo 1 x 10^8 IG/ml lentivirusvektorilla, jotta saavutetaan > 0,3 integroitua kopiota per solu.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
---|---|---|
CTCAE v4:llä arvioitu haittatapahtumien ilmaantuvuus
Aikaikkuna: jopa 2 vuotta
|
Kirjaa kliinisesti merkittävät haittatapahtumat, laboratorioarvojen poikkeavuudet, tarkkaile yleisiä haittatapahtumia koko tutkimukselle, mukaan lukien vakavat haittatapahtumat
|
jopa 2 vuotta
|
Mitataan sellaisten koehenkilöiden prosenttiosuus, joilla on ≥ 10 % oksidaasipositiivisia granulosyyttejä
Aikaikkuna: 12 kuukaudessa siirron jälkeen
|
Kunkin kohteen oksidaasipositiiviset granulosyytit arvioidaan DHR-virtaussytometrialla
|
12 kuukaudessa siirron jälkeen
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
---|---|---|
Korjatun geenin vasteena tuotetun gp91-proteiinin pitoisuus
Aikaikkuna: jopa 2 vuotta
|
Etsimme gp91-vasta-aineiden esiintymistä verestä
|
jopa 2 vuotta
|
Lääkevalmisteen immunofenotyypin karakterisointi
Aikaikkuna: jopa 2 vuotta
|
Erilaiset lymfosyyttialaryhmät virtaussytometriaa käyttäen
|
jopa 2 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: Donald B. Kohn, MD, University of California, Los Angeles (UCLA)
- Päätutkija: Caroline Y. Kuo, MD, University of California, Los Angeles (UCLA)
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Santilli G, Almarza E, Brendel C, Choi U, Beilin C, Blundell MP, Haria S, Parsley KL, Kinnon C, Malech HL, Bueren JA, Grez M, Thrasher AJ. Biochemical correction of X-CGD by a novel chimeric promoter regulating high levels of transgene expression in myeloid cells. Mol Ther. 2011 Jan;19(1):122-32. doi: 10.1038/mt.2010.226. Epub 2010 Oct 26.
- Brendel C, Rothe M, Santilli G, Charrier S, Stein S, Kunkel H, Abriss D, Muller-Kuller U, Gaspar B, Modlich U, Galy A, Schambach A, Thrasher AJ, Grez M. Non-Clinical Efficacy and Safety Studies on G1XCGD, a Lentiviral Vector for Ex Vivo Gene Therapy of X-Linked Chronic Granulomatous Disease. Hum Gene Ther Clin Dev. 2018 Jun;29(2):69-79. doi: 10.1089/humc.2017.245. Epub 2018 Apr 17.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Immunologiset puutosoireyhtymät
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Lymfoproliferatiiviset häiriöt
- Lymfaattiset sairaudet
- Sairauden ominaisuudet
- Hematologiset sairaudet
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Geneettiset sairaudet, X-Linked
- Leukosyyttihäiriöt
- Fagosyyttien bakterisidinen toimintahäiriö
- Krooninen sairaus
- Granulooma
- Granulomatoottinen sairaus, krooninen
Muut tutkimustunnusnumerot
- G1XCGD
- 2P01HL073104 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Granulomatoottinen sairaus, krooninen, X-liittynyt
-
University of MiamiJackson Health SystemEi ole enää käytettävissä
-
University of California, DavisUniversity of Alberta; St. Justine's HospitalRekrytointiNeurokäyttäytymisoireet | Geneettiset sairaudet, X-Linked | Henkinen vamma | Fragile X -syndrooma | Sukupuolikromosomihäiriöt | Fragile X -henkinen kehitysvammaisuus | Trinukleotidin toistolaajennus | Fra(X)-oireyhtymä | FXS | Henkinen kehitysvammaisuus, X LinkedYhdysvallat, Kanada
-
Shenzhen Geno-Immune Medical InstituteTuntematonSCID, X linkitettyKiina
-
Ovid Therapeutics Inc.ValmisFragile X -oireyhtymä (FXS)Yhdysvallat
-
Guido A. Davidzon, MD, SMPeruutettu
-
Tetra Discovery PartnersValmisFragile X -syndrooma | Fra(X)-oireyhtymä | FXSYhdysvallat
-
Hospices Civils de LyonTuntematonX-kytketty henkinen jälkeenjääneisyysRanska
-
Marinus PharmaceuticalsUniversity of California, Davis; U.S. Army Medical Research and Development...Valmis
-
Children's Hospital Medical Center, CincinnatiEunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development...ValmisFragile X -syndroomaYhdysvallat
-
Seaside Therapeutics, Inc.ValmisFragile X -syndroomaYhdysvallat
Kliiniset tutkimukset Lentiviraalinen G1XCGD-geeniterapia
-
Nanoscope Therapeutics Inc.Valmis