Studie van gentherapie met behulp van een lentivirale vector om X-gebonden chronische granulomateuze ziekte te behandelen
Een tweedelig, fase I/II, niet-gerandomiseerd, multicenter, open-label onderzoek naar G1XCGD (Lentiviral Vector Transduced CD34+ Cells) bij patiënten met X-gebonden chronische granulomateuze ziekte
Chronische Granulomateuze Ziekte (CGD) is een erfelijke immunodeficiëntie die het gevolg is van defecten die voorkomen dat witte bloedcellen effectief bacteriën, schimmels en andere micro-organismen doden. Chronische granulomateuze ontsteking kan vitale organen aantasten en extra morbiditeit veroorzaken. Aangenomen wordt dat CGD ongeveer 1 op de 200.000 personen treft, hoewel de werkelijke incidentie hoger zou kunnen zijn als gevolg van onderdiagnose van mildere fenotypes.
De eerste benaderingen van gentherapie in X-CGD hebben aangetoond dat effectieve gentherapie conditionering van het beenmerg (BM) met chemotherapie vereist om ruimte te maken voor de gen-gemodificeerde cellen om te implanteren. Deze onderzoeken toonden aan dat transplantatie van gen-gemodificeerde stamcellen leidde tot de productie van witte bloedcellen die bestaande infecties konden genezen. Sommige onderzoeken met van muizen afgeleide retrovirale vectoren werden echter bemoeilijkt door de ontwikkeling van myelodysplasie en leukemie-achtige groei van bloedcellen. Deze proef zal een nieuwe lentivirale vector evalueren die mogelijk het defect kan corrigeren, maar een veel lager risico op de complicatie heeft.
Deze studie is een tweedelig, prospectief, niet-gecontroleerd, niet-gerandomiseerd Fase I/II klinisch onderzoek ter beoordeling van de veiligheid, haalbaarheid en werkzaamheid van cellulaire gentherapie bij patiënten met chronische granulomateuze ziekte door middel van transplantatie van autologe beenmerg-CD34+-cellen die ex vivo door de G1XCGD lentivirale vector die het menselijke CGD-gen bevat. Primaire doelstellingen zijn evaluatie van veiligheid en evaluatie van werkzaamheid door biochemische en functionele reconstitutie in nageslacht van getransplanteerde cellen en stabiliteit na 12 maanden. Secundaire doelstellingen omvatten evaluatie van klinische werkzaamheid, longitudinale evaluatie van klinisch effect in termen van verhoogde immuniteit tegen bacteriële en schimmelinfectie, transductie van CD34+ hematopoietische cellen van X-CGD-patiënten door ex vivo lentivirus-gemedieerde genoverdracht, en evaluatie van implantatiekinetiek en stabiliteit . Per locatie zullen ongeveer 3-6 patiënten worden behandeld, met als doel in totaal 16 patiënten te behandelen met G1XCGD lentivirale vector.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Het te evalueren therapeutische product is autologe CD34+ hematopoëtische stamcellen (HSC) gemodificeerd door ex vivo transductie met behulp van de lentivirale vector pCCLchimGP91WPRE (G1XCGD gemodificeerde autologe BM CD34-cellen) die het humane CGD-gen bevat. De lentivirale vector G1XCGD is een zelfinactiverende lentivirale vector van de 3e generatie die gp91phox-expressie stuurt van een codon-geoptimaliseerde vorm van het CYBB-gen bij voorkeur naar myeloïde cellen, met een gemodificeerde WPRE (PRE4).
G1XCGD is een integratieve, 3e generatie replicatie-defecte, zelf-inactiverende (SIN) HIV-afgeleide lentivirale (LV) vector, met een gemuteerde Woodchuck hepatitis virus Posttranscriptional Regulatory Element (WPRE) sequentie. Een LV-vector afgeleid van HIV-1 is gekozen met betrekking tot de natuurlijke eigenschappen van LV: ze zijn genetisch stabiel, integreren permanent in het genoom van getransduceerde cellen en zorgen voor genexpressie op lange termijn in vitro en in vivo. De transductie van hematopoëtische stamcellen (HSC) met dergelijke LV kan worden bereikt na beperkte pre-activering van de cellen in kortdurende culturen met cytokines, onder omstandigheden die verenigbaar zijn met het behoud van de zelfvernieuwende capaciteiten van deze cellen. Deze eigenschappen maken deze LV geschikt voor ex-vivo gentherapiestrategieën met behulp van HSC.
G1XCGD-provirus bevat een chimere promotor die is ontworpen om de transgenexpressie in myeloïde cellen te reguleren en een transgen genaamd GP91 (ook bekend als CYBB), een codon-geoptimaliseerde cDNA-sequentie van het menselijke CYBB-gen, ook bekend als GP91-PHOX- of NOX2-gen. De promoter is een synthetisch chimeer element gecreëerd door de fusie van c-Fes en Cathepsin G minimale 5'-flankerende gebieden. Cathepsine G is een serineprotease dat is opgeslagen in de azurofiele granules van neutrofiele granulocyten. Een deel van de chimere promoter bevat bindingsplaatsen voor myeloïde transcriptiefactoren C/EBP en PU.1 uit het stroomopwaartse gebied van de transcriptiestartplaats van het Cathepsin G-gen. Het andere deel van de chimere promotor is een menselijke c-Fes-sequentie die is toegevoegd om de cathepsine G-promoteractiviteit in granulocytcellen te versterken. De resulterende chimere promotor is in staat om i) de expressie van het GP91-transgen in myeloïde cellen op een specifieke manier te reguleren, en ii) om de NADPH-oxidase-activiteit in granulocyten effectief te herstellen, zoals gerapporteerd door Santilli et al. (Santilli et al., 2011) en bevestigd in preklinische onderzoeken uitgevoerd met de G1XCGD-vector. Het GP91-transgen codeert voor het 570 aminozuren tellende cytochroom b-245, een 91 kD beta-polypeptide dat ook bekend staat als de NADPH-oxidase katalytische subeenheid gp91-phox, of cytochroom b-245 zware keten, of gp91-phox eiwit.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
California
-
Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90095
- University of California, Los Angeles (UCLA)
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Verenigde Staten, 20892
- National Institutes of Health
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 90095
- Children's Hospital Boston
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
(Deel A & B)
- Mannelijke X-CGD-patiënten ouder dan 23 maanden
- Moleculaire diagnose bevestigd door DNA-sequencing en ondersteund door laboratoriumbewijs voor afwezigheid of reductie > 95% van de biochemische activiteit van de NADPH-oxidase
- Ten minste één eerdere, aanhoudende of refractaire ernstige infectie en/of inflammatoire complicaties waarvoor ondanks conventionele therapie ziekenhuisopname nodig was
- Geen 10/10 HLA-gematchte donor beschikbaar na eerste zoekopdracht in NMDP-registers
- Geen co-infectie met Human Immunodeficiency Virus (HIV)-1 of -2, hepatitis B-virus of hepatitis C-virus, adenovirus, parvovirus B 19 of toxoplasmose, of actieve infectie met CMV
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor volwassen patiënten en instemming voor pediatrische proefpersonen van zeven jaar of ouder.
- Ouder/voogd en, indien van toepassing, ondertekende toestemming/instemming van het kind
Uitsluitingscriteria:
- Leeftijd < 23 maanden
- 10/10 HLA identieke (A,B,C,DR,DQ) familie of niet-verwante of navelstrengbloeddonor tenzij er een onaanvaardbaar risico wordt geacht verbonden aan een allogene procedure
- Contra-indicatie voor leukaferese of beenmergoogst (bloedarmoede Hb
De juiste orgaanfunctie, zoals hieronder beschreven, moet binnen 8 weken na deelname aan dit onderzoek worden waargenomen.
Hematologische
- Bloedarmoede (hemoglobine < 8 g/dl).
- Neutropenie (absoluut aantal granulocyten
- Trombocytopenie (aantal bloedplaatjes < 150.000/mm3).
- PT of PTT > 2x de bovengrens van normaal (patiënten met een corrigeerbare deficiëntie die met medicatie onder controle is, worden niet uitgesloten).
- Cytogenetische afwijkingen waarvan bekend is dat ze verband houden met hematopoëtische defecten in perifeer bloed of beenmerg.
besmettelijk
a. Bewijs van co-infectie met hiv-1, hiv-2, hepatitis B, hepatitis C, adenovirus, parvovirus B19, toxoplasmose. CMV-infectie is toegestaan zolang de infectie onder controle is.
long
a. O2-verzadiging in rust door pulsoximetrie < 90% op kamerlucht.
Hart
- Abnormaal elektrocardiogram (EKG) dat cardiale pathologie aangeeft.
- Ongecorrigeerde aangeboren hartafwijking met klinische symptomen.
- Actieve hartziekte, inclusief klinisch bewijs van congestief hartfalen, cyanose, hypotensie.
- Slechte hartfunctie zoals blijkt uit LV ejectiefractie < 40% op echocardiogram.
Neurologisch
- Significante neurologische afwijking door onderzoek.
- Ongecontroleerde epilepsie.
Nier
- Nierinsufficiëntie: serumcreatinine ≥ 1,5 mg/dl, of ≥ 3+ proteïnurie.
- Abnormaal serumnatrium, kalium, calcium, magnesium, fosfaat van graad III of IV volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.0.
Lever/GI:
- Serumtransaminasen > 5X de bovengrens van normaal (ULN).
- Serumbilirubine > 2X ULN.
- Serumglucose > 1,5x ULN.
oncologisch
a. Bewijs van actieve kwaadaardige ziekte
Algemeen
- Verwachte overleving < 6 maanden
- Grote aangeboren afwijking
- Komt niet in aanmerking voor autologe HSCT volgens de criteria op de klinische locatie.
- Contra-indicatie voor toediening van conditionerende medicatie. (Bekende gevoeligheid voor Busulfan)
- Toediening van gamma-interferon binnen 30 dagen vóór de infusie van getransduceerde, autologe CD34+-cellen.
- Deelname aan een ander experimenteel therapeutisch protocol binnen 6 maanden voorafgaand aan baseline en tijdens de studieperiode.
- Positief (definitief) getest op de aanwezigheid van meerdere typen (2 of meer) anti-bloedplaatjes-antistoffen.
- Elke andere omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid of therapietrouw van de patiënt in gevaar kan brengen of die de patiënt ervan weerhoudt het onderzoek succesvol af te ronden.
- Patiënt/ouder/voogd kan of wil niet voldoen aan de protocolvereisten.
Deel B Aanvullende uitsluitingscriteria:
- Patiënten ouder dan 12 jaar bij inschrijving
- Patiënten ≤12 jaar met een lichaamsgewicht >40 kg bij inschrijving
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Lentivirale G1XCGD-gentherapie, deel A
Transplantatie met autologe CD34+ stamcellen gecorrigeerd met X1XCGD lentivirale vector na myeloductieve conditionering
|
Het onderzoeksproduct is patiëntspecifiek en komt overeen met autologe CD34+-cellen die ex vivo zijn getransduceerd met de G1XCGD-vector in hun uiteindelijke suspensie. De uitgangsmaterialen die worden gebruikt voor de productie van het onderzoeksproduct bestaan uit de virale vector en de CD34+-cellen van de patiënt. De G1XCGD-vector wordt gebruikt om autologe CD34+-cellen ex vivo te transduceren. Deze getransduceerde cellen worden vervolgens ingevroren en een aliquot getest en gekarakteriseerd op kwaliteit. Als het celproduct voldoet aan de afgiftecriteria, wordt het aan het bed ontdooid en in de patiënt geïnfundeerd nadat de patiënt myelo-ablatieve conditionering heeft ondergaan. De dosis cel/product zal bestaan uit ten minste 3 x 10^6 cellen per kg lichaamsgewicht ex vivo getransduceerd met 1 x 10^8 IG/ml lentivirale vector om > 0,3 geïntegreerde kopieën per cel te bereiken.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Lentivirale G1XCGD-gentherapie, deel B
Transplantatie met autologe CD34+ stamcellen gecorrigeerd met X1XCGD lentivirale vector na gemodificeerde myeloductieve conditionering inclusief verhoogde monitoring en reddingsbehandeling
|
Het onderzoeksproduct is patiëntspecifiek en komt overeen met autologe CD34+-cellen die ex vivo zijn getransduceerd met de G1XCGD-vector in hun uiteindelijke suspensie. De uitgangsmaterialen die worden gebruikt voor de productie van het onderzoeksproduct bestaan uit de virale vector en de CD34+-cellen van de patiënt. De G1XCGD-vector wordt gebruikt om autologe CD34+-cellen ex vivo te transduceren. Deze getransduceerde cellen worden vervolgens ingevroren en een aliquot getest en gekarakteriseerd op kwaliteit. Als het celproduct voldoet aan de afgiftecriteria, wordt het aan het bed ontdooid en in de patiënt geïnfundeerd nadat de patiënt myelo-ablatieve conditionering heeft ondergaan. De dosis cel/product zal bestaan uit ten minste 3 x 10^6 cellen per kg lichaamsgewicht ex vivo getransduceerd met 1 x 10^8 IG/ml lentivirale vector om > 0,3 geïntegreerde kopieën per cel te bereiken.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
De incidentie van bijwerkingen beoordeeld door CTCAE v4
Tijdsspanne: tot 2 jaar
|
Registreer klinisch significante ongewenste voorvallen, laboratoriumafwijkingen, bewaak algemene bijwerkingen voor het onderzoek als geheel, inclusief ernstige bijwerkingen
|
tot 2 jaar
|
|
Het meten van het percentage proefpersonen met ≥ 10% oxidase-positieve granulocyten
Tijdsspanne: Op maand 12 na transplantatie
|
Oxidase-positieve granulocyten voor elk onderwerp zullen worden beoordeeld met DHR-flowcytometrie
|
Op maand 12 na transplantatie
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Concentratie van gp91-eiwit geproduceerd als reactie op het gecorrigeerde gen
Tijdsspanne: tot 2 jaar
|
We gaan op zoek naar de aanwezigheid van gp91-antistoffen in het bloed
|
tot 2 jaar
|
|
Karakterisering van het immunofenotype van geneesmiddelen
Tijdsspanne: tot 2 jaar
|
Verschillende subsets van lymfocyten met behulp van flowcytometrie
|
tot 2 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Studie stoel: Donald B. Kohn, MD, University of California, Los Angeles
- Hoofdonderzoeker: Caroline Y. Kuo, MD, University of California, Los Angeles
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Santilli G, Almarza E, Brendel C, Choi U, Beilin C, Blundell MP, Haria S, Parsley KL, Kinnon C, Malech HL, Bueren JA, Grez M, Thrasher AJ. Biochemical correction of X-CGD by a novel chimeric promoter regulating high levels of transgene expression in myeloid cells. Mol Ther. 2011 Jan;19(1):122-32. doi: 10.1038/mt.2010.226. Epub 2010 Oct 26.
- Brendel C, Rothe M, Santilli G, Charrier S, Stein S, Kunkel H, Abriss D, Muller-Kuller U, Gaspar B, Modlich U, Galy A, Schambach A, Thrasher AJ, Grez M. Non-Clinical Efficacy and Safety Studies on G1XCGD, a Lentiviral Vector for Ex Vivo Gene Therapy of X-Linked Chronic Granulomatous Disease. Hum Gene Ther Clin Dev. 2018 Jun;29(2):69-79. doi: 10.1089/humc.2017.245. Epub 2018 Apr 17.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Geschat)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Pathologische processen
- Chronische ziekte
- Ziekte attributen
- Genetische ziekten, aangeboren
- Ziekten van het immuunsysteem
- Leukocytenstoornissen
- Hematologische ziekten
- Immunologische deficiëntie syndromen
- Lymfatische ziekten
- Lymfoproliferatieve aandoeningen
- Genetische ziekten, X-gekoppeld
- Fagocyt Bacteriedodende Disfunctie
- Granulomateuze ziekte, chronisch
- Granuloom
Andere studie-ID-nummers
- G1XCGD
- 2P01HL073104 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .