Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Studie af genterapi ved hjælp af en lentiviral vektor til behandling af X-bundet kronisk granulomatøs sygdom

16. november 2023 opdateret af: Donald B. Kohn, M.D., University of California, Los Angeles

En todelt, fase I/II, ikke-randomiseret, multicenter, åben-label undersøgelse af G1XCGD (Lentiviral Vector Transduced CD34+ celler) hos patienter med X-linket kronisk granulomatøs sygdom

Kronisk granulomatøs sygdom (CGD) er en arvelig immundefektsygdom, som skyldes defekter, der forhindrer hvide blodlegemer i effektivt at dræbe bakterier, svampe og andre mikroorganismer. Kronisk granulomatøs inflammation kan kompromittere vitale organer og forklare yderligere morbiditet. CGD menes at påvirke cirka 1 ud af 200.000 personer, selvom den reelle forekomst kan være højere på grund af underdiagnosticering af mildere fænotyper.

De første genterapitilgange i X-CGD har vist, at effektiv genterapi kræver knoglemarvskonditionering (BM) med kemoterapi for at give plads til, at de genmodificerede celler kan transplanteres. Disse undersøgelser viste, at transplantation af genmodificerede stamceller førte til produktion af hvide blodlegemer, som kunne fjerne eksisterende infektioner. Nogle forsøg med mus-afledte retrovirale vektorer blev imidlertid kompliceret af udviklingen af ​​myelodysplasi og leukæmi-lignende vækst af blodceller. Dette forsøg vil evaluere en ny lentiviral vektor, der muligvis kan korrigere defekten, men som har meget lavere risiko for komplikationen.

Denne undersøgelse er et todelt, prospektivt ikke-kontrolleret, ikke-randomiseret fase I/II klinisk forsøg for at vurdere sikkerheden, gennemførligheden og effektiviteten af ​​cellulær genterapi hos patienter med kronisk granulomatøs sygdom ved hjælp af transplantation af autologe knoglemarvs-CD34+-celler transduceret ex. vivo af den G1XCGD lentivirale vektor, der indeholder det humane CGD-gen. Primære mål omfatter evaluering af sikkerhed og evaluering af effektivitet ved biokemisk og funktionel rekonstitution i afkom af indtransplanterede celler og stabilitet efter 12 måneder. Sekundære mål omfatter evaluering af klinisk effekt, longitudinel evaluering af klinisk effekt med hensyn til øget immunitet mod bakteriel og svampeinfektion, transduktion af CD34+ hæmatopoietiske celler fra X-CGD-patienter ved ex vivo lentivirus-medieret genoverførsel og evaluering af engraftment kinetik og stabilitet . Cirka 3-6 patienter vil blive behandlet pr. sted med et mål om, at 16 patienter i alt skal behandles med G1XCGD lentiviral vektor.

Studieoversigt

Status

Rekruttering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Det terapeutiske produkt, der skal evalueres, er autologe CD34+ hæmatopoietiske stamceller (HSC) modificeret ved ex vivo-transduktion under anvendelse af pCCLchimGP91WPRE lentiviral vektor (G1XCGD modificerede autologe BM CD34-celler) indeholdende det humane CGD-gen. G1XCGD lentiviral vektor er en 3. generations selv-inaktiverende lentiviral vektor, som styrer gp91phox ekspression fra en codon-optimeret form af CYBB genet fortrinsvis til myeloide celler, med en modificeret WPRE (PRE4).

G1XCGD er en integrativ, 3. generations replikationsdefekt, selvinaktiverende (SIN) HIV-afledt Lentiviral (LV) vektor med en muteret Woodchuck hepatitis virus Posttranscriptional Regulatory Element (WPRE) sekvens. En LV-vektor afledt af HIV-1 er blevet valgt med hensyn til LV naturlige egenskaber: de er genetisk stabile, integreres permanent i genomet af transducerede celler og giver langsigtet genekspression in vitro og in vivo. Transduktionen af ​​hæmatopoietiske stamceller (HSC) med sådan LV kan opnås efter begrænset præaktivering af cellerne i kortvarige kulturer med cytokiner under forhold, der er kompatible med bevarelsen af ​​disse cellers selvfornyende kapacitet. Disse egenskaber gør disse LV egnede til ex-vivo genterapistrategier ved brug af HSC.

G1XCGD provirus inkluderer en kimær promotor designet til at regulere transgenekspressionen i myeloide celler og et transgen kaldet GP91 (også kendt som CYBB), som er en codon-optimeret cDNA-sekvens af det humane CYBB-gen også kendt som GP91-PHOX eller NOX2-genet. Promotoren er et syntetisk kimært element skabt ved fusionen af ​​c-Fes og Cathepsin G minimale 5'-flankerende regioner. Cathepsin G er en serinprotease lagret i de azurofile granuler af neutrofile granulocytter. En del af den kimære promotor indeholder bindingssteder for myeloide transkriptionsfaktorer C/EBP og PU.1 fra opstrømsregionen af ​​transkriptionsstartstedet for Cathepsin G-genet. Den anden del af den kimære promotor er en human c-Fes-sekvens, der er blevet tilføjet for at øge Cathepsin G-promotorens aktivitet i granulocytiske celler. Den resulterende kimære promotor er i stand til i) at regulere ekspressionen af ​​GP91-transgenet i myeloidceller på en specifik måde, og ii) til effektivt at genoprette NADPH-oxidaseaktivitet i granulocytter, som rapporteret af Santilli et al. (Santilli et al., 2011) og bekræftet i prækliniske undersøgelser udført med G1XCGD-vektoren. GP91-transgenet koder for 570 aminosyrerne cytochrom b-245, et 91 kD beta-polypeptid, der også er kendt som den katalytiske NADPH-oxidase-underenhed gp91-phox eller cytochrom b-245 tung kæde eller gp91-phox-protein.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Anslået)

16

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Undersøgelse Kontakt Backup

Studiesteder

  • Forenede Stater
    • California
      • Los Angeles, California, Forenede Stater, 90095
        • Afsluttet
        • University of California, Los Angeles (UCLA)
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Forenede Stater, 20892
        • Rekruttering
        • National Institutes of Health
        • Ledende efterforsker:
          • Elizabeth Kang, MD
        • Kontakt:
        • Underforsker:
          • Harry Malech, MD
        • Underforsker:
          • Suk See DeRavin, MD
        • Underforsker:
          • Sung-Yun Pai, MD
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 90095
        • Afsluttet
        • Children's Hospital Boston

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

6 måneder og ældre (Barn, Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

(Del A & B)

  • Mandlige X-CGD-patienter > 23 måneder
  • Molekylær diagnose bekræftet ved DNA-sekventering og understøttet af laboratoriebeviser for manglende eller reduktion på >95 % af den biokemiske aktivitet af NADPH-oxidase
  • Mindst én tidligere, igangværende eller refraktær alvorlig infektion og/eller inflammatoriske komplikationer, der kræver hospitalsindlæggelse trods konventionel behandling
  • Ingen 10/10 HLA-matchet donor tilgængelig efter indledende søgning i NMDP-registre
  • Ingen samtidig infektion med Human Immunodeficiency Virus (HIV)-1 eller -2, hepatitis B-virus eller hepatitis C-virus, adenovirus, parvovirus B 19 eller toxoplasmose eller aktiv infektion med CMV
  • Skriftligt informeret samtykke for voksen patient og samtykke for pædiatriske forsøgspersoner syv år eller ældre.
  • Forældre/værge og, hvor det er relevant, barns underskrevne samtykke/samtykke

Ekskluderingskriterier:

  • Alder < 23 måneder
  • 10/10 HLA identisk (A,B,C,DR,DQ) familie eller ubeslægtet eller navlestrengsbloddonor, medmindre der vurderes at være en uacceptabel risiko forbundet med en allogen procedure
  • Kontraindikation for leukaferese eller knoglemarvshøst (anæmi Hb

  • Passende organfunktion som skitseret nedenfor skal observeres inden for 8 uger efter indtræden i dette forsøg.

    1. Hæmatologisk

      1. Anæmi (hæmoglobin < 8 g/dL).
      2. Neutropeni (absolut granulocyttal
      3. Trombocytopeni (trombocyttal < 150.000/mm3).
      4. PT eller PTT > 2X de øvre grænser for normalen (patienter med en korrigerbar mangel kontrolleret på medicin vil ikke blive udelukket).
      5. Cytogenetiske abnormiteter, der vides at være forbundet med hæmatopoietisk defekt på perifert blod eller knoglemarv.

    2. Smitsom

      en. Bevis for samtidig infektion med HIV-1, HIV-2, hepatitis B, Hepatitis C, adenovirus, parvovirus B19, toxoplasmose. CMV-infektion er tilladt, så længe infektionen er under kontrol.

    3. Pulmonal

      en. Hvilende O2-mætning ved pulsoximetri < 90 % på rumluft.

    4. Hjerte

      1. Unormalt elektrokardiogram (EKG), der indikerer hjertepatologi.
      2. Ukorrigeret medfødt hjertemisdannelse med klinisk symptomatologi.
      3. Aktiv hjertesygdom, herunder kliniske tegn på kongestiv hjertesvigt, cyanose, hypotension.
      4. Dårlig hjertefunktion som påvist ved LV ejektionsfraktion < 40 % på ekkokardiogram.

    5. Neurologisk

      1. Betydelig neurologisk abnormitet ved undersøgelse.
      2. Ukontrolleret anfaldsforstyrrelse.

    6. Renal

      1. Nyreinsufficiens: serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl eller ≥ 3+ proteinuri.
      2. Unormalt serumnatrium, kalium, calcium, magnesium, fosfat i grad III eller IV ifølge Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0.

    7. Lever/GI:

      1. Serumtransaminaser > 5X den øvre normalgrænse (ULN).
      2. Serum bilirubin > 2X ULN.
      3. Serumglukose > 1,5x ULN.

    8. Onkologisk

      en. Bevis på aktiv malign sygdom

    9. Generel

      1. Forventet overlevelse < 6 måneder
      2. Større medfødt anomali
      3. Ikke berettiget til autolog HSCT ifølge kriterierne på det kliniske sted.
      4. Kontraindikation for administration af konditionerende medicin. (Kendt følsomhed over for Busulfan)
      5. Administration af gamma-interferon inden for 30 dage før infusion af transducerede, autologe CD34+-celler.
      6. Deltagelse i en anden eksperimentel terapeutisk protokol inden for 6 måneder før baseline og i undersøgelsesperioden.
      7. Testet positivt (definitivt) for tilstedeværelsen af ​​flere typer (2 eller flere) anti-blodpladeantistoffer.
      8. Enhver anden tilstand, der efter investigatorens mening kan kompromittere patientens sikkerhed eller compliance eller ville forhindre patienten i at gennemføre en vellykket undersøgelse.
      9. Patient/forælder/værge er ikke i stand til eller ønsker at overholde protokolkravene.

Del B Yderligere eksklusionskriterier:

  • Patienter >12 år ved indskrivning
  • Patienter ≤12 år med en kropsvægt >40 kg ved indskrivning

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Ikke-randomiseret
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Lentiviral G1XCGD-genterapi, del A
Transplantation med autologe CD34+ stamceller korrigeret med X1XCGD lentiviral vektor efter myeloreduktiv konditionering
Biologisk: Lentiviral G1XCGD genterapi

Undersøgelsesproduktet er patientspecifikt og svarer til autologe CD34+-celler transduceret ex vivo med G1XCGD-vektoren i deres endelige suspension. De udgangsmaterialer, der anvendes til fremstillingen af ​​undersøgelsesproduktet, består af den virale vektor og patientens CD34+-celler.

G1XCGD-vektoren bruges til at transducere autologe CD34+-celler ex vivo. Disse transducerede celler fryses derefter, og en aliquot testes og karakteriseres for kvalitet. Hvis celleproduktet opfylder frigivelseskriterierne, optøs det ved sengen og infunderes i patienten, efter at patienten har modtaget myelo-ablativ konditionering. Celle/produktdosis vil bestå af mindst 3 x 10^6 celler pr. kg kropsvægt transduceret ex vivo med 1 x 10^8 IG/mL lentiviral vektor for at opnå > 0,3 integrerede kopier pr. celle.

Andre navne:
  • G1XCGD (pCCLChimGp91/VSVg lentiviral vektor)
Eksperimentel: Lentiviral G1XCGD-genterapi, del B
Transplantation med autologe CD34+ stamceller korrigeret med X1XCGD lentiviral vektor efter modificeret myeloreduktiv konditionering inklusive øget overvågning og redningsbehandling
Biologisk: Lentiviral G1XCGD genterapi

Undersøgelsesproduktet er patientspecifikt og svarer til autologe CD34+-celler transduceret ex vivo med G1XCGD-vektoren i deres endelige suspension. De udgangsmaterialer, der anvendes til fremstillingen af ​​undersøgelsesproduktet, består af den virale vektor og patientens CD34+-celler.

G1XCGD-vektoren bruges til at transducere autologe CD34+-celler ex vivo. Disse transducerede celler fryses derefter, og en aliquot testes og karakteriseres for kvalitet. Hvis celleproduktet opfylder frigivelseskriterierne, optøs det ved sengen og infunderes i patienten, efter at patienten har modtaget myelo-ablativ konditionering. Celle/produktdosis vil bestå af mindst 3 x 10^6 celler pr. kg kropsvægt transduceret ex vivo med 1 x 10^8 IG/mL lentiviral vektor for at opnå > 0,3 integrerede kopier pr. celle.

Andre navne:
  • G1XCGD (pCCLChimGp91/VSVg lentiviral vektor)

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Hyppigheden af ​​uønskede hændelser vurderet af CTCAE v4
Tidsramme: op til 2 år
Registrer klinisk signifikante bivirkninger, laboratorieabnormaliteter, overvåg overordnede bivirkninger for undersøgelsen som helhed, herunder alvorlige bivirkninger
op til 2 år
Måling af procentdelen af ​​forsøgspersoner, der har ≥ 10 % oxidasepositive granulocytter
Tidsramme: Ved måned 12 efter transplantation
Oxidasepositive granulocytter for hvert individ vil blive vurderet ved DHR flowcytometri
Ved måned 12 efter transplantation

Andre resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Koncentration af gp91-protein produceret som reaktion på det korrigerede gen
Tidsramme: op til 2 år
Vi vil se efter tilstedeværelsen af ​​gp91-antistoffer i blodet
op til 2 år
Karakterisering af lægemiddelproduktets immunfænotype
Tidsramme: op til 2 år
Forskellige lymfocytundergrupper ved hjælp af flowcytometri
op til 2 år

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

University of California, Los Angeles

Samarbejdspartnere

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Boston Children's Hospital
California Institute for Regenerative Medicine (CIRM)
Genethon

Efterforskere

  • Studiestol: Donald B. Kohn, MD, University of California, Los Angeles (UCLA)
  • Ledende efterforsker: Caroline Y. Kuo, MD, University of California, Los Angeles (UCLA)

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

29. oktober 2015

Primær færdiggørelse (Anslået)

1. december 2026

Studieafslutning (Anslået)

1. december 2028

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

4. september 2014

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

4. september 2014

Først opslået (Anslået)

9. september 2014

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

18. november 2023

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

16. november 2023

Sidst verificeret

1. november 2023

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • G1XCGD
  • 2P01HL073104 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivelse

Resultaterne vil blive offentliggjort i videnskabelig litteratur, når forsøget er afsluttet, og dataanalysen er udført.

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Granulomatøs sygdom, kronisk, X-bundet

Kliniske forsøg med Lentiviral G1XCGD genterapi

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Taiwan

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

3
Abonner