Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Badanie terapii genowej przy użyciu wektora lentiwirusowego do leczenia przewlekłej choroby ziarniniakowej sprzężonej z chromosomem X

16 listopada 2023 zaktualizowane przez: Donald B. Kohn, M.D., University of California, Los Angeles

Dwuczęściowe, nierandomizowane, wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy I/II dotyczące G1XCGD (komórek CD34+ transdukowanych wektorem lentiwirusowym) u pacjentów z przewlekłą chorobą ziarniniakową sprzężoną z chromosomem X

Przewlekła choroba ziarniniakowa (CGD) jest dziedzicznym zaburzeniem niedoboru odporności, które wynika z defektów, które uniemożliwiają białym krwinkom skuteczne zabijanie bakterii, grzybów i innych mikroorganizmów. Przewlekłe zapalenie ziarniniakowe może upośledzać ważne narządy i odpowiadać za dodatkową chorobowość. Uważa się, że CGD dotyka około 1 na 200 000 osób, chociaż rzeczywista częstość występowania może być wyższa z powodu niedostatecznej diagnozy łagodniejszych fenotypów.

Pierwsze podejścia do terapii genowej w X-CGD wykazały, że skuteczna terapia genowa wymaga kondycjonowania szpiku kostnego (BM) za pomocą chemioterapii, aby zrobić miejsce dla komórek zmodyfikowanych genetycznie do wszczepienia. Badania te wykazały, że przeszczep zmodyfikowanych genetycznie komórek macierzystych doprowadził do produkcji białych krwinek, które mogą usuwać istniejące infekcje. Jednak niektóre próby z użyciem wektorów retrowirusowych pochodzących od myszy były skomplikowane z powodu rozwoju mielodysplazji i przypominającego białaczkę wzrostu komórek krwi. Ta próba oceni nowy wektor lentiwirusowy, który może być w stanie naprawić defekt, ale ma znacznie mniejsze ryzyko powikłań.

Niniejsze badanie jest dwuczęściowym, prospektywnym, niekontrolowanym, nierandomizowanym badaniem klinicznym fazy I/II, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa, wykonalności i skuteczności komórkowej terapii genowej u pacjentów z przewlekłą chorobą ziarniniakową z wykorzystaniem przeszczepu autologicznych komórek CD34+ szpiku kostnego transdukowanych ex vivo przez wektor lentiwirusowy G1XCGD zawierający ludzki gen CGD. Główne cele obejmują ocenę bezpieczeństwa i ocenę skuteczności poprzez odtworzenie biochemiczne i czynnościowe w potomstwie wszczepionych komórek oraz stabilność po 12 miesiącach. Cele drugorzędowe obejmują ocenę skuteczności klinicznej, podłużną ocenę efektu klinicznego pod względem zwiększonej odporności na infekcje bakteryjne i grzybicze, transdukcję komórek hematopoetycznych CD34+ od pacjentów z X-CGD przez transfer genów za pośrednictwem lentiwirusa ex vivo oraz ocenę kinetyki wszczepienia i stabilności . Około 3-6 pacjentów będzie leczonych na ośrodek, przy czym celem jest całkowita liczba 16 pacjentów leczonych wektorem lentiwirusowym G1XCGD.

Przegląd badań

Status

Rekrutacyjny

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Ocenianym produktem terapeutycznym są autologiczne hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+ (HSC) zmodyfikowane przez transdukcję ex vivo przy użyciu wektora lentiwirusowego pCCLchimGP91WPRE (komórki G1XCGD Modified Autologiczne BM CD34) zawierające ludzki gen CGD. Wektor lentiwirusowy G1XCGD jest samoinaktywującym się wektorem lentiwirusowym trzeciej generacji, który kieruje ekspresją gp91phox z formy genu CYBB o zoptymalizowanych kodonach preferencyjnie do komórek szpiku, ze zmodyfikowanym WPRE (PRE4).

G1XCGD jest integracyjnym wektorem lentiwirusowym (LV) trzeciej generacji z defektem replikacji, samoinaktywującym się (SIN) pochodzącym z HIV, ze zmutowaną sekwencją posttranskrypcyjnego elementu regulacyjnego (WPRE) wirusa zapalenia wątroby świstaka. Wektor LV pochodzący z HIV-1 został wybrany ze względu na naturalne właściwości LV: są one stabilne genetycznie, trwale integrują się z genomem transdukowanych komórek i zapewniają długotrwałą ekspresję genów in vitro i in vivo. Transdukcję hematopoetycznych komórek macierzystych (HSC) taką LV można osiągnąć po ograniczonej wstępnej aktywacji komórek w krótkoterminowych hodowlach z cytokinami, w warunkach zgodnych z zachowaniem zdolności do samoodnawiania się tych komórek. Te właściwości sprawiają, że te LV nadają się do strategii terapii genowej ex vivo z wykorzystaniem HSC.

Prowirus G1XCGD zawiera chimeryczny promotor zaprojektowany do regulowania ekspresji transgenu w komórkach szpiku oraz transgen zwany GP91 (znany również jako CYBB), który jest zoptymalizowaną pod względem kodonów sekwencją cDNA ludzkiego genu CYBB, znanego również jako gen GP91-PHOX lub NOX2. Promotor jest syntetycznym elementem chimerycznym utworzonym przez fuzję c-Fes i katepsyny G minimalnych regionów flankujących 5'. Katepsyna G jest proteazą serynową przechowywaną w ziarnistościach azurofilowych granulocytów obojętnochłonnych. Część promotora chimerycznego zawiera miejsca wiązania mieloidalnych czynników transkrypcyjnych C/EBP i PU.1 z górnego regionu miejsca startu transkrypcji genu katepsyny G. Inną częścią chimerycznego promotora jest ludzka sekwencja c-Fes, która została dodana w celu zwiększenia aktywności promotora katepsyny G w komórkach granulocytarnych. Otrzymany promotor chimeryczny jest w stanie i) regulować ekspresję transgenu GP91 w komórkach mieloidalnych w specyficzny sposób i ii) skutecznie przywracać aktywność oksydazy NADPH w granulocytach, jak donosi Santilli i in. (Santilli et al., 2011) i potwierdzone w badaniach przedklinicznych przeprowadzonych z wektorem G1XCGD. Transgen GP91 koduje 570-aminokwasowy cytochrom b-245, polipeptyd beta o masie cząsteczkowej 91 kD, który jest również znany jako podjednostka katalityczna oksydazy NADPH gp91-phox lub łańcuch ciężki cytochromu b-245 lub białko gp91-phox.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Szacowany)

16

Faza

  • Faza 2
  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Kontakt w sprawie studiów

Kopia zapasowa kontaktu do badania

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • California
      • Los Angeles, California, Stany Zjednoczone, 90095
        • Zakończony
        • University of California, Los Angeles (UCLA)
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Stany Zjednoczone, 20892
        • Rekrutacyjny
        • National Institutes of Health
        • Główny śledczy:
          • Elizabeth Kang, MD
        • Kontakt:
        • Pod-śledczy:
          • Harry Malech, MD
        • Pod-śledczy:
          • Suk See DeRavin, MD
        • Pod-śledczy:
          • Sung-Yun Pai, MD
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Stany Zjednoczone, 90095
        • Zakończony
        • Children's Hospital Boston

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

6 miesięcy i starsze (Dziecko, Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kryteria przyjęcia:

(Część A i B)

  • Pacjenci płci męskiej z X-CGD w wieku > 23 miesięcy
  • Diagnoza molekularna potwierdzona przez sekwencjonowanie DNA i poparta dowodami laboratoryjnymi na brak lub zmniejszenie > 95% aktywności biochemicznej oksydazy NADPH
  • Co najmniej jedno wcześniejsze, trwające lub oporne na leczenie ciężkie zakażenie i/lub powikłania zapalne wymagające hospitalizacji pomimo konwencjonalnego leczenia
  • Brak dawcy dopasowanego pod względem HLA 10/10 po wstępnym przeszukaniu rejestrów NMDP
  • Brak współzakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV)-1 lub -2, wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C, adenowirusem, parwowirusem B 19 lub toksoplazmozą lub aktywnego zakażenia CMV
  • Pisemna świadoma zgoda dla dorosłego pacjenta i zgoda dla dzieci w wieku siedmiu lat lub starszych.
  • Rodzic/opiekun oraz, w stosownych przypadkach, podpisana zgoda/zgoda dziecka

Kryteria wyłączenia:

  • Wiek < 23 miesiące
  • 10/10 identycznych HLA (A, B, C, DR, DQ) rodziny lub dawców niespokrewnionych lub dawców krwi pępowinowej, chyba że uzna się, że istnieje niedopuszczalne ryzyko związane z procedurą allogeniczną
  • Przeciwwskazania do leukaferezy lub pobrania szpiku kostnego (niedokrwistość Hb

  • W ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia tego badania należy zaobserwować odpowiednią czynność narządów, jak opisano poniżej.

    1. Hematologiczny

      1. Niedokrwistość (hemoglobina < 8 g/dl).
      2. Neutropenia (bezwzględna liczba granulocytów
      3. Małopłytkowość (liczba płytek krwi < 150 000/mm3).
      4. PT lub PTT > 2X górna granica normy (pacjenci z możliwym do skorygowania niedoborem kontrolowanym lekami nie zostaną wykluczeni).
      5. Nieprawidłowości cytogenetyczne, o których wiadomo, że są związane z defektem układu krwiotwórczego we krwi obwodowej lub szpiku kostnym.

    2. Zakaźny

      a. Dowody współinfekcji wirusem HIV-1, HIV-2, wirusowym zapaleniem wątroby typu B, wirusowym zapaleniem wątroby typu C, adenowirusem, parwowirusem B19, toksoplazmozą. Infekcja CMV jest dopuszczalna, o ile infekcja jest pod kontrolą.

    3. Płucny

      a. Spoczynkowa saturacja O2 mierzona pulsoksymetrią < 90% w powietrzu pokojowym.

    4. Sercowy

      1. Nieprawidłowy elektrokardiogram (EKG) wskazujący na patologię serca.
      2. Nieskorygowana wrodzona wada serca z objawami klinicznymi.
      3. Czynna choroba serca, w tym kliniczne objawy zastoinowej niewydolności serca, sinica, niedociśnienie.
      4. Słaba czynność serca, o czym świadczy frakcja wyrzutowa LV < 40% w badaniu echokardiograficznym.

    5. neurologiczne

      1. Znacząca nieprawidłowość neurologiczna w badaniu.
      2. Niekontrolowane zaburzenie napadowe.

    6. Nerkowy

      1. Niewydolność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl lub białkomocz ≥ 3+.
      2. Nieprawidłowe stężenie sodu, potasu, wapnia, magnezu, fosforanów w surowicy w stopniu III lub IV według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 4.0.

    7. Wątroba/GI:

      1. Transaminazy w surowicy > 5x górna granica normy (GGN).
      2. Stężenie bilirubiny w surowicy > 2X GGN.
      3. Stężenie glukozy w surowicy > 1,5x GGN.

    8. Onkologiczny

      a. Dowody na aktywną chorobę nowotworową

    9. Ogólny

      1. Oczekiwane przeżycie < 6 miesięcy
      2. Poważna wada wrodzona
      3. Niekwalifikujący się do autologicznego HSCT według kryteriów w ośrodku klinicznym.
      4. Przeciwwskazania do podawania leków kondycjonujących. (znana wrażliwość na busulfan)
      5. Podanie interferonu gamma w ciągu 30 dni przed infuzją transdukowanych, autologicznych komórek CD34+.
      6. Udział w innym eksperymentalnym protokole terapeutycznym w ciągu 6 miesięcy przed punktem wyjściowym iw okresie badania.
      7. Wynik pozytywny (ostateczny) na obecność wielu typów (2 lub więcej) przeciwciał przeciwpłytkowych.
      8. Wszelkie inne warunki, które w opinii badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu lub zdyscyplinowaniu pacjenta lub uniemożliwić pacjentowi pomyślne ukończenie badania.
      9. Pacjent/Rodzic/Opiekun nie może lub nie chce zastosować się do wymagań protokołu.

Część B Dodatkowe kryteria wykluczenia:

  • Pacjenci w wieku >12 lat w momencie włączenia do badania
  • Pacjenci w wieku ≤12 lat z masą ciała >40 kg w momencie włączenia do badania

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nielosowe
  • Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Lentiwirusowa terapia genowa G1XCGD, część A
Transplantacja autologicznymi komórkami macierzystymi CD34+ skorygowanymi wektorem lentiwirusowym X1XCGD po kondycjonowaniu mieloredukcyjnym
Biologiczny: Lentiwirusowa terapia genowa G1XCGD

Badany produkt jest specyficzny dla pacjenta i odpowiada autologicznym komórkom CD34+ transdukowanym ex vivo wektorem G1XCGD w ich końcowej zawiesinie. Materiałami wyjściowymi do produkcji badanego produktu są wektor wirusowy oraz komórki CD34+ pacjenta.

Wektor G1XCGD stosuje się do transdukcji autologicznych komórek CD34+ ex vivo. Te transdukowane komórki są następnie zamrażane, a podwielokrotność testowana i charakteryzowana pod względem jakości. Jeśli produkt komórkowy spełnia kryteria uwalniania, jest rozmrażany przy łóżku pacjenta i podawany pacjentowi po kondycjonowaniu mieloablacyjnym. Dawka komórka/produkt będzie się składać z co najmniej 3 x 10^6 komórek na kg masy ciała transdukowanych ex vivo z 1 x 10^8 IG/ml wektora lentiwirusowego w celu uzyskania > 0,3 zintegrowanych kopii na komórkę.

Inne nazwy:
  • G1XCGD (wektor lentiwirusowy pCCLChimGp91/VSVg)
Eksperymentalny: Lentiwirusowa terapia genowa G1XCGD, część B
Transplantacja autologicznymi komórkami macierzystymi CD34+ skorygowanymi wektorem lentiwirusowym X1XCGD po zmodyfikowanym kondycjonowaniu mieloredukcyjnym, w tym wzmożonym monitorowaniu i leczeniu ratunkowym
Biologiczny: Lentiwirusowa terapia genowa G1XCGD

Badany produkt jest specyficzny dla pacjenta i odpowiada autologicznym komórkom CD34+ transdukowanym ex vivo wektorem G1XCGD w ich końcowej zawiesinie. Materiałami wyjściowymi do produkcji badanego produktu są wektor wirusowy oraz komórki CD34+ pacjenta.

Wektor G1XCGD stosuje się do transdukcji autologicznych komórek CD34+ ex vivo. Te transdukowane komórki są następnie zamrażane, a podwielokrotność testowana i charakteryzowana pod względem jakości. Jeśli produkt komórkowy spełnia kryteria uwalniania, jest rozmrażany przy łóżku pacjenta i podawany pacjentowi po kondycjonowaniu mieloablacyjnym. Dawka komórka/produkt będzie się składać z co najmniej 3 x 10^6 komórek na kg masy ciała transdukowanych ex vivo z 1 x 10^8 IG/ml wektora lentiwirusowego w celu uzyskania > 0,3 zintegrowanych kopii na komórkę.

Inne nazwy:
  • G1XCGD (wektor lentiwirusowy pCCLChimGp91/VSVg)

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Częstość występowania zdarzeń niepożądanych oceniana za pomocą CTCAE v4
Ramy czasowe: do 2 lat
Rejestruj istotne klinicznie zdarzenia niepożądane, nieprawidłowości laboratoryjne, monitoruj ogólne zdarzenia niepożądane dla całego badania, w tym poważne zdarzenia niepożądane
do 2 lat
Pomiar procentowy pacjentów, którzy mają ≥ 10% granulocytów dodatnich pod względem oksydazy
Ramy czasowe: W 12 miesiącu po przeszczepie
Granulocyty dodatnie pod względem oksydazy u każdego pacjenta zostaną ocenione za pomocą cytometrii przepływowej DHR
W 12 miesiącu po przeszczepie

Inne miary wyników

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Stężenie białka gp91 wytwarzanego w odpowiedzi na skorygowany gen
Ramy czasowe: do 2 lat
Będziemy szukać obecności przeciwciał gp91 we krwi
do 2 lat
Charakterystyka immunofenotypu produktu leczniczego
Ramy czasowe: do 2 lat
Różne podzbiory limfocytów przy użyciu cytometrii przepływowej
do 2 lat

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

University of California, Los Angeles

Współpracownicy

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Boston Children's Hospital
California Institute for Regenerative Medicine (CIRM)
Genethon

Śledczy

  • Krzesło do nauki: Donald B. Kohn, MD, University of California, Los Angeles (UCLA)
  • Główny śledczy: Caroline Y. Kuo, MD, University of California, Los Angeles (UCLA)

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

29 października 2015

Zakończenie podstawowe (Szacowany)

1 grudnia 2026

Ukończenie studiów (Szacowany)

1 grudnia 2028

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

4 września 2014

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

4 września 2014

Pierwszy wysłany (Szacowany)

9 września 2014

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

18 listopada 2023

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

16 listopada 2023

Ostatnia weryfikacja

1 listopada 2023

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • G1XCGD
  • 2P01HL073104 (Grant/umowa NIH USA)

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

TAK

Opis planu IPD

Wyniki zostaną opublikowane w literaturze naukowej po zakończeniu badania i analizie danych.

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Tak

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Choroba ziarniniakowa, przewlekła, sprzężona z chromosomem X

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Ecuador

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

3
Subskrybuj