Estudio de terapia génica utilizando un vector lentiviral para tratar la enfermedad granulomatosa crónica ligada al cromosoma X
Un estudio de dos partes, fase I/II, no aleatorizado, multicéntrico, abierto de G1XCGD (células CD34+ transducidas por vector lentiviral) en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica ligada al cromosoma X
La enfermedad granulomatosa crónica (CGD, por sus siglas en inglés) es un trastorno de inmunodeficiencia hereditario que resulta de defectos que impiden que los glóbulos blancos maten bacterias, hongos y otros microorganismos de manera efectiva. La inflamación granulomatosa crónica puede comprometer órganos vitales y causar morbilidad adicional. Se cree que la CGD afecta aproximadamente a 1 de cada 200 000 personas, aunque la incidencia real podría ser mayor debido al diagnóstico insuficiente de fenotipos más leves.
Los primeros enfoques de terapia génica en X-CGD han demostrado que la terapia génica eficaz requiere acondicionamiento de la médula ósea (BM) con quimioterapia para hacer espacio para que las células modificadas genéticamente se injerten. Estos estudios demostraron que el trasplante de células madre modificadas genéticamente condujo a la producción de glóbulos blancos que podrían eliminar las infecciones existentes. Sin embargo, algunos ensayos que utilizaron vectores retrovirales derivados de ratones se complicaron por el desarrollo de mielodisplasia y crecimiento de células sanguíneas similar a la leucemia. Este ensayo evaluará un nuevo vector lentiviral que puede corregir el defecto, pero tiene un riesgo mucho menor de complicación.
Este estudio es un ensayo clínico de fase I/II, prospectivo, no controlado y no aleatorizado, en dos partes, para evaluar la seguridad, viabilidad y eficacia de la terapia génica celular en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica mediante el trasplante de células CD34+ autólogas de médula ósea transducidas ex vivo por el vector lentiviral G1XCGD que contiene el gen CGD humano. Los objetivos principales incluyen la evaluación de la seguridad y la evaluación de la eficacia mediante la reconstitución bioquímica y funcional en la progenie de las células injertadas y la estabilidad a los 12 meses. Los objetivos secundarios incluyen la evaluación de la eficacia clínica, la evaluación longitudinal del efecto clínico en términos de aumento de la inmunidad contra infecciones bacterianas y fúngicas, la transducción de células hematopoyéticas CD34+ de pacientes con X-CGD mediante transferencia de genes mediada por lentivirus ex vivo y la evaluación de la cinética y la estabilidad del injerto. . Aproximadamente 3-6 pacientes serán tratados por sitio con un objetivo de 16 pacientes en total para ser tratados con el vector lentiviral G1XCGD.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El producto terapéutico a evaluar son células madre hematopoyéticas (HSC) CD34+ autólogas modificadas por transducción ex vivo utilizando el vector lentiviral pCCLchimGP91WPRE (G1XCGD Modified Autologous BM CD34 cells) que contiene el gen CGD humano. El vector lentiviral G1XCGD es un vector lentiviral autoinactivante de tercera generación que dirige la expresión de gp91phox desde una forma optimizada de codón del gen CYBB preferentemente a las células mieloides, con un WPRE modificado (PRE4).
G1XCGD es un vector lentiviral (LV) derivado del VIH integrado, defectuoso en la replicación, autoinactivante (SIN) de tercera generación, con una secuencia mutada del elemento regulador postranscripcional (WPRE) del virus de la hepatitis Woodchuck. Se ha elegido un vector LV derivado del VIH-1 con respecto a las propiedades naturales del LV: son genéticamente estables, se integran permanentemente en el genoma de las células transducidas y proporcionan una expresión génica a largo plazo in vitro e in vivo. La transducción de Células Madre Hematopoyéticas (HSC) con tales LV puede lograrse después de una preactivación limitada de las células en cultivos de corta duración con citocinas, en condiciones que sean compatibles con la preservación de las capacidades de autorrenovación de estas células. Estas propiedades hacen que estos LV sean adecuados para estrategias de terapia génica ex-vivo utilizando HSC.
El provirus G1XCGD incluye un promotor quimérico diseñado para regular la expresión del transgén en las células mieloides y un transgén llamado GP91 (también conocido como CYBB), que es una secuencia de cDNA con codones optimizados del gen CYBB humano, también conocido como gen GP91-PHOX o NOX2. El promotor es un elemento quimérico sintético creado por la fusión de las regiones flanqueantes 5' mínimas de c-Fes y Catepsina G. La catepsina G es una serina proteasa almacenada en los gránulos azurófilos de los granulocitos neutrófilos. Parte del promotor quimérico contiene sitios de unión para los factores de transcripción mieloides C/EBP y PU.1 de la región aguas arriba del sitio de inicio de la transcripción del gen de la catepsina G. La otra parte del promotor quimérico es una secuencia de c-Fes humana que se ha añadido para potenciar la actividad del promotor de catepsina G en células granulocíticas. El promotor quimérico resultante es capaz de i) regular la expresión del transgén GP91 en células mieloides de una manera específica, y ii) restaurar eficazmente la actividad de NADPH-oxidasa en granulocitos, como informaron Santilli et al. (Santilli et al., 2011) y confirmado en estudios preclínicos realizados con el vector G1XCGD. El transgén GP91 codifica el citocromo b-245 de 570 aminoácidos, un polipéptido beta de 91 kD que también se conoce como subunidad catalítica de NADPH-oxidasa gp91-phox, cadena pesada del citocromo b-245 o proteína gp91-phox.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Augustine Fernandes, PhD
- Número de teléfono: 310-267-4948
- Correo electrónico: AFernandes@mednet.ucla.edu
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Caroline Y Kuo, MD
- Número de teléfono: 310-794-1940
- Correo electrónico: ckuo@mednet.ucla.edu
Ubicaciones de estudio
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
- Terminado
- University of California, Los Angeles (UCLA)
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- Reclutamiento
- National Institutes of Health
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Investigador principal:
- Elizabeth Kang, MD
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Contacto:
- Elizabeth Kang, MD
- Número de teléfono: 301-402-7567
- Correo electrónico: ekang@niaid.nih.gov
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Sub-Investigador:
- Harry Malech, MD
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Sub-Investigador:
- Suk See DeRavin, MD
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Sub-Investigador:
- Sung-Yun Pai, MD
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 90095
- Terminado
- Children's Hospital Boston
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
(Parte A y B)
- Pacientes masculinos X-CGD > 23 meses de edad
- Diagnóstico molecular confirmado por secuenciación de ADN y respaldado por pruebas de laboratorio de ausencia o reducción > 95 % de la actividad bioquímica de la NADPH-oxidasa
- Al menos una infección grave previa, en curso o refractaria y/o complicaciones inflamatorias que requieran hospitalización a pesar de la terapia convencional
- No hay disponible ningún donante compatible con HLA 10/10 después de la búsqueda inicial en los registros del NMDP
- Sin coinfección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)-1 o -2, virus de la hepatitis B o virus de la hepatitis C, adenovirus, parvovirus B 19 o toxoplasmosis, o infección activa por CMV
- Consentimiento informado por escrito para pacientes adultos y asentimiento para sujetos pediátricos de siete años o más.
- Consentimiento/asentimiento firmado del padre/tutor y, en su caso, del niño
Criterio de exclusión:
- Edad < 23 meses
- 10/10 HLA idéntico (A,B,C,DR,DQ) familiar o no relacionado o donante de sangre del cordón umbilical a menos que se considere que existe un riesgo inaceptable asociado con un procedimiento alogénico
- Contraindicación para leucoféresis o extracción de médula ósea (anemia Hb
La función adecuada de los órganos, como se describe a continuación, debe observarse dentro de las 8 semanas posteriores al ingreso a este ensayo.
hematológico
- Anemia (hemoglobina < 8 g/dL).
- Neutropenia (recuento absoluto de granulocitos
- Trombocitopenia (recuento de plaquetas < 150.000/mm3).
- PT o PTT > 2X los límites superiores de lo normal (no se excluirán los pacientes con una deficiencia corregible controlada con medicación).
- Anormalidades citogenéticas que se sabe que están asociadas con defectos hematopoyéticos en la sangre periférica o la médula ósea.
Infeccioso
una. Evidencia de coinfección con VIH-1, VIH-2, hepatitis B, hepatitis C, adenovirus, parvovirus B19, toxoplasmosis. La infección por CMV está permitida siempre que la infección esté bajo control.
Pulmonar
una. Saturación de O2 en reposo por oximetría de pulso < 90% en aire ambiente.
Cardíaco
- Electrocardiograma (EKG) anormal que indica patología cardíaca.
- Malformación cardíaca congénita no corregida con sintomatología clínica.
- Enfermedad cardíaca activa, incluida la evidencia clínica de insuficiencia cardíaca congestiva, cianosis, hipotensión.
- Función cardíaca deficiente evidenciada por una fracción de eyección del VI < 40 % en el ecocardiograma.
neurológico
- Anomalía neurológica significativa por examen.
- Trastorno convulsivo no controlado.
Renal
- Insuficiencia renal: creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl o ≥ 3+ proteinuria.
- Sodio, potasio, calcio, magnesio, fosfato séricos anormales en grado III o IV según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 4.0.
Hepático/GI:
- Transaminasas séricas > 5 veces el límite superior de lo normal (LSN).
- Bilirrubina sérica > 2X LSN.
- Glucosa sérica > 1,5x LSN.
oncológico
una. Evidencia de enfermedad maligna activa
General
- Supervivencia esperada < 6 meses
- Anomalía congénita mayor
- No elegible para HSCT autólogo según los criterios del sitio clínico.
- Contraindicación para la administración de medicamentos acondicionadores. (Sensibilidad conocida al busulfán)
- Administración de gamma-interferón dentro de los 30 días anteriores a la infusión de células CD34+ autólogas transducidas.
- Participación en otro protocolo terapéutico experimental dentro de los 6 meses anteriores al inicio y durante el período de estudio.
- Dio positivo (definitivo) a la presencia de múltiples tipos (2 o más) de anticuerpos antiplaquetarios.
- Cualquier otra condición que, en opinión del Investigador, pueda comprometer la seguridad o el cumplimiento del paciente o impediría que el paciente complete con éxito el estudio.
- Paciente/padre/tutor que no puede o no quiere cumplir con los requisitos del protocolo.
Parte B Criterios de exclusión adicionales:
- Pacientes > 12 años de edad en el momento de la inscripción
- Pacientes ≤12 años de edad con un peso corporal >40 kg en el momento de la inscripción
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Terapia génica Lentiviral G1XCGD, Parte A
Trasplante con células madre autólogas CD34+ corregidas con vector lentiviral X1XCGD tras acondicionamiento mielorreductor
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El producto en investigación es específico del paciente y corresponde a células CD34+ autólogas transducidas ex vivo con el vector G1XCGD en su suspensión final. Los materiales de partida utilizados para la producción del producto en investigación consisten en el vector viral y las células CD34+ del paciente. El vector G1XCGD se usa para transducir células CD34+ autólogas ex vivo. Estas células transducidas luego se congelan y una alícuota se prueba y se caracteriza por su calidad. Si el producto celular pasa los criterios de liberación, se descongela al lado de la cama y se infunde al paciente después de que el paciente haya recibido acondicionamiento mieloablativo. La dosis de células/producto consistirá en al menos 3 x 10^6 células por kg de peso corporal transducidas ex vivo con 1 x 10^8 IG/mL de vector lentiviral para lograr > 0,3 copias integradas por célula.
Otros nombres:
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Experimental: Terapia génica Lentiviral G1XCGD, Parte B
Trasplante con células madre CD34+ autólogas corregidas con el vector lentiviral X1XCGD después de un acondicionamiento mielorreductor modificado que incluye un mayor seguimiento y tratamiento de rescate
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El producto en investigación es específico del paciente y corresponde a células CD34+ autólogas transducidas ex vivo con el vector G1XCGD en su suspensión final. Los materiales de partida utilizados para la producción del producto en investigación consisten en el vector viral y las células CD34+ del paciente. El vector G1XCGD se usa para transducir células CD34+ autólogas ex vivo. Estas células transducidas luego se congelan y una alícuota se prueba y se caracteriza por su calidad. Si el producto celular pasa los criterios de liberación, se descongela al lado de la cama y se infunde al paciente después de que el paciente haya recibido acondicionamiento mieloablativo. La dosis de células/producto consistirá en al menos 3 x 10^6 células por kg de peso corporal transducidas ex vivo con 1 x 10^8 IG/mL de vector lentiviral para lograr > 0,3 copias integradas por célula.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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La incidencia de eventos adversos evaluados por CTCAE v4
Periodo de tiempo: hasta 2 años
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Registrar eventos adversos clínicos significativos, anormalidades de laboratorio, monitorear eventos adversos generales para el estudio en su conjunto, incluidos los eventos adversos graves
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hasta 2 años
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Medición del porcentaje de sujetos que tienen ≥ 10 % de granulocitos oxidasa positivos
Periodo de tiempo: A los 12 meses después del trasplante
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Los granulocitos oxidasa positivos de cada sujeto se evaluarán mediante citometría de flujo DHR
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A los 12 meses después del trasplante
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Concentración de proteína gp91 producida en respuesta al gen corregido
Periodo de tiempo: hasta 2 años
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Buscaremos la presencia de anticuerpos gp91 en sangre
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hasta 2 años
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Caracterización del inmunofenotipo del producto farmacológico
Periodo de tiempo: hasta 2 años
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Diferentes subconjuntos de linfocitos mediante citometría de flujo
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hasta 2 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Silla de estudio: Donald B. Kohn, MD, University of California, Los Angeles (UCLA)
- Investigador principal: Caroline Y. Kuo, MD, University of California, Los Angeles (UCLA)
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Santilli G, Almarza E, Brendel C, Choi U, Beilin C, Blundell MP, Haria S, Parsley KL, Kinnon C, Malech HL, Bueren JA, Grez M, Thrasher AJ. Biochemical correction of X-CGD by a novel chimeric promoter regulating high levels of transgene expression in myeloid cells. Mol Ther. 2011 Jan;19(1):122-32. doi: 10.1038/mt.2010.226. Epub 2010 Oct 26.
- Brendel C, Rothe M, Santilli G, Charrier S, Stein S, Kunkel H, Abriss D, Muller-Kuller U, Gaspar B, Modlich U, Galy A, Schambach A, Thrasher AJ, Grez M. Non-Clinical Efficacy and Safety Studies on G1XCGD, a Lentiviral Vector for Ex Vivo Gene Therapy of X-Linked Chronic Granulomatous Disease. Hum Gene Ther Clin Dev. 2018 Jun;29(2):69-79. doi: 10.1089/humc.2017.245. Epub 2018 Apr 17.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Síndromes de deficiencia inmunológica
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Trastornos linfoproliferativos
- Enfermedades linfáticas
- Atributos de la enfermedad
- Enfermedades hematológicas
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades Genéticas, Ligadas al X
- Trastornos de los leucocitos
- Disfunción bactericida de fagocitos
- Enfermedad crónica
- Granuloma
- Enfermedad Granulomatosa Crónica
Otros números de identificación del estudio
- G1XCGD
- 2P01HL073104 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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