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Estudo da terapia gênica usando um vetor lentiviral para tratar a doença granulomatosa crônica ligada ao cromossomo X

16 de novembro de 2023 atualizado por: Donald B. Kohn, M.D., University of California, Los Angeles

Um estudo de duas partes, fase I/II, não randomizado, multicêntrico, aberto de G1XCGD (células CD34+ transduzidas por vetor lentiviral) em pacientes com doença granulomatosa crônica ligada ao cromossomo X

A Doença Granulomatosa Crônica (DGC) é um distúrbio hereditário de imunodeficiência que resulta de defeitos que impedem que os glóbulos brancos matem efetivamente bactérias, fungos e outros microorganismos. A inflamação granulomatosa crônica pode comprometer órgãos vitais e ser responsável por morbidade adicional. Acredita-se que a DGC afete aproximadamente 1 em 200.000 pessoas, embora a incidência real possa ser maior devido ao subdiagnóstico de fenótipos mais leves.

As primeiras abordagens de terapia gênica em X-CGD mostraram que a terapia gênica eficaz requer condicionamento da medula óssea (BM) com quimioterapia para abrir espaço para o enxerto de células modificadas por genes. Esses estudos demonstraram que o transplante de células-tronco modificadas por genes levou à produção de glóbulos brancos que poderiam eliminar infecções existentes. No entanto, alguns ensaios usando vetores retrovirais derivados de camundongos foram complicados pelo desenvolvimento de mielodisplasia e crescimento semelhante à leucemia de células sanguíneas. Este estudo avaliará um novo vetor lentiviral que pode ser capaz de corrigir o defeito, mas com risco muito menor de complicação.

Este estudo é um ensaio clínico prospectivo, não controlado e não randomizado de Fase I/II em duas partes para avaliar a segurança, viabilidade e eficácia da terapia gênica celular em pacientes com doença granulomatosa crônica usando transplante de células CD34+ autólogas da medula óssea transduzidas ex vivo pelo vetor lentiviral G1XCGD contendo o gene CGD humano. Os objetivos primários incluem avaliação de segurança e avaliação de eficácia por reconstituição bioquímica e funcional na progênie de células enxertadas e estabilidade em 12 meses. Os objetivos secundários incluem avaliação da eficácia clínica, avaliação longitudinal do efeito clínico em termos de aumento da imunidade contra infecções bacterianas e fúngicas, transdução de células hematopoiéticas CD34+ de pacientes com X-CGD por transferência genética mediada por lentivírus ex vivo e avaliação da cinética e estabilidade do enxerto . Aproximadamente 3-6 pacientes serão tratados por local com uma meta de 16 pacientes totais a serem tratados com o vetor lentiviral G1XCGD.

Visão geral do estudo

Status

Recrutamento

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

O produto terapêutico a ser avaliado são células-tronco hematopoiéticas (HSC) CD34+ autólogas modificadas por transdução ex vivo usando o vetor lentiviral pCCLchimGP91WPRE (G1XCGD Modified Autologous BM CD34 cells) contendo o gene humano CGD. O vetor lentiviral G1XCGD é um vetor lentiviral auto-inativante de 3ª geração que direciona a expressão de gp91phox de uma forma otimizada de códon do gene CYBB preferencialmente para células mieloides, com um WPRE modificado (PRE4).

G1XCGD é um vetor Lentiviral (LV) derivado do HIV, integrativo, de 3ª geração, com defeito de replicação, auto-inativação (SIN), com uma sequência de elemento regulador pós-transcricional (WPRE) mutante do vírus da hepatite Woodchuck. Um vetor LV derivado do HIV-1 foi escolhido com respeito às propriedades naturais do LV: eles são geneticamente estáveis, integram-se permanentemente no genoma das células transduzidas e fornecem expressão gênica de longo prazo in vitro e in vivo. A transdução de Células-Tronco Hematopoiéticas (CTH) com tais LV pode ser realizada após pré-ativação limitada das células em culturas de curta duração com citocinas, em condições compatíveis com a preservação da capacidade de autorrenovação dessas células. Essas propriedades tornam esses LV adequados para estratégias de terapia gênica ex-vivo usando HSC.

O provírus G1XCGD inclui um promotor quimérico projetado para regular a expressão do transgene em células mielóides e um transgene chamado GP91 (também conhecido como CYBB), que é uma sequência de cDNA otimizada por códon do gene CYBB humano também conhecido como gene GP91-PHOX ou NOX2. O promotor é um elemento quimérico sintético criado pela fusão de regiões flanqueadoras mínimas de c-Fes e Catepsina G em 5'. A catepsina G é uma serina protease armazenada nos grânulos azurófilos dos granulócitos neutrófilos. Parte do promotor quimérico contém sítios de ligação para os fatores de transcrição mielóide C/EBP e PU.1 da região a montante do sítio de início da transcrição do gene Catepsina G. A outra parte do promotor quimérico é uma sequência de c-Fes humana que foi adicionada para aumentar a atividade do promotor da Catepsina G em células granulocíticas. O promotor quimérico resultante é capaz de i) regular a expressão do transgene GP91 em células mieloides de maneira específica e ii) restaurar efetivamente a atividade da NADPH-oxidase em granulócitos, conforme relatado por Santilli et al. (Santilli et al., 2011) e confirmado em estudos pré-clínicos realizados com o vetor G1XCGD. O transgene GP91 codifica o citocromo b-245 de 570 aminoácidos, um polipeptídeo beta de 91 kD que também é conhecido como subunidade catalítica da NADPH-oxidase gp91-phox, cadeia pesada do citocromo b-245 ou proteína gp91-phox.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Estimado)

16

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Estude backup de contato

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • California
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
        • Concluído
        • University of California, Los Angeles (UCLA)
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
        • Recrutamento
        • National Institutes of Health
        • Investigador principal:
          • Elizabeth Kang, MD
        • Contato:
        • Subinvestigador:
          • Harry Malech, MD
        • Subinvestigador:
          • Suk See DeRavin, MD
        • Subinvestigador:
          • Sung-Yun Pai, MD
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 90095
        • Concluído
        • Children's Hospital Boston

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

6 meses e mais velhos (Filho, Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

(Parte A e B)

  • Pacientes masculinos com X-CGD > 23 meses de idade
  • Diagnóstico molecular confirmado por sequenciamento de DNA e apoiado por evidências laboratoriais de ausência ou redução > 95% da atividade bioquímica da NADPH-oxidase
  • Pelo menos uma infecção grave anterior, contínua ou refratária e/ou complicações inflamatórias que requerem hospitalização apesar da terapia convencional
  • Nenhum doador compatível com HLA 10/10 disponível após pesquisa inicial de registros NMDP
  • Nenhuma co-infecção com o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) -1 ou -2, vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C, adenovírus, parvovírus B 19 ou toxoplasmose, ou infecção ativa por CMV
  • Consentimento informado por escrito para pacientes adultos e consentimento para pacientes pediátricos com sete anos ou mais.
  • Pais/responsáveis ​​e, quando apropriado, consentimento/consentimento assinado pela criança

Critério de exclusão:

  • Idade < 23 meses
  • 10/10 Família HLA idêntica (A,B,C,DR,DQ) ou não aparentada ou doador de sangue do cordão umbilical, a menos que seja considerado um risco inaceitável associado a um procedimento alogênico
  • Contra-indicação para leucaférese ou colheita de medula óssea (anemia Hb

  • A função apropriada do órgão, conforme descrito abaixo, deve ser observada dentro de 8 semanas após o início deste estudo.

    1. Hematologico

      1. Anemia (hemoglobina < 8 g/dL).
      2. Neutropenia (contagem absoluta de granulócitos
      3. Trombocitopenia (contagem de plaquetas < 150.000/mm3).
      4. PT ou PTT > 2X os limites superiores da normalidade (não serão excluídos pacientes com deficiência corrigível controlada por medicação).
      5. Anormalidades citogenéticas sabidamente associadas a defeitos hematopoiéticos no sangue periférico ou na medula óssea.

    2. Infeccioso

      uma. Evidência de co-infecção com HIV-1, HIV-2, hepatite B, hepatite C, adenovírus, parvovírus B19, toxoplasmose. A infecção por CMV é permitida desde que a infecção esteja sob controle.

    3. Pulmonar

      uma. Saturação de O2 em repouso pela oximetria de pulso < 90% em ar ambiente.

    4. Cardíaco

      1. Eletrocardiograma (ECG) anormal indicando patologia cardíaca.
      2. Malformação cardíaca congênita não corrigida com sintomatologia clínica.
      3. Doença cardíaca ativa, incluindo evidência clínica de insuficiência cardíaca congestiva, cianose, hipotensão.
      4. Função cardíaca deficiente evidenciada pela fração de ejeção do VE < 40% no ecocardiograma.

    5. neurológico

      1. Anormalidade neurológica significativa ao exame.
      2. Distúrbio convulsivo descontrolado.

    6. Renal

      1. Insuficiência renal: creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl, ou ≥ 3+ proteinúria.
      2. Sódio sérico anormal, potássio, cálcio, magnésio, fosfato de grau III ou IV pelo Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 4.0.

    7. Hepático/GI:

      1. Transaminases séricas > 5X o limite superior do normal (LSN).
      2. Bilirrubina sérica > 2X LSN.
      3. Glicose sérica > 1,5x LSN.

    8. oncológico

      uma. Evidência de doença maligna ativa

    9. Em geral

      1. Sobrevida esperada < 6 meses
      2. Grande anomalia congênita
      3. Inelegível para HSCT autólogo pelos critérios do local clínico.
      4. Contra-indicação para administração de medicação condicionante. (Sensibilidade conhecida ao bussulfano)
      5. Administração de gama-interferon dentro de 30 dias antes da infusão de células CD34+ autólogas transduzidas.
      6. Participação em outro protocolo terapêutico experimental dentro de 6 meses antes da linha de base e durante o período do estudo.
      7. Testado positivo (definitivo) para a presença de vários tipos (2 ou mais) de anticorpos antiplaquetários.
      8. Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança ou adesão do paciente ou impedir o paciente de concluir o estudo com sucesso.
      9. O paciente/pai/responsável não pode ou não quer cumprir os requisitos do protocolo.

Parte B Critérios de exclusão adicionais:

  • Pacientes > 12 anos de idade no momento da inscrição
  • Pacientes ≤ 12 anos de idade com peso corporal > 40 kg no momento da inscrição

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Não randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Terapia Gênica Lentiviral G1XCGD, Parte A
Transplante com células-tronco CD34+ autólogas corrigidas com vetor lentiviral X1XCGD após condicionamento mielorredutor
Biológico: Terapia Gênica Lentiviral G1XCGD

O produto experimental é específico do paciente e corresponde a células CD34+ autólogas transduzidas ex vivo com o vetor G1XCGD em sua suspensão final. As matérias-primas utilizadas para a produção do produto experimental consistem no vetor viral e nas células CD34+ do paciente.

O vetor G1XCGD é usado para transduzir células CD34+ autólogas ex vivo. Essas células transduzidas são então congeladas e uma alíquota testada e caracterizada quanto à qualidade. Se o produto celular passar pelos critérios de liberação, ele é descongelado à beira do leito e infundido no paciente após o paciente ter recebido condicionamento mielo-ablativo. A dose de célula/produto consistirá em pelo menos 3 x 10^6 células por kg de peso corporal transduzido ex vivo com 1 x 10^8 IG/mL de vetor lentiviral para atingir > 0,3 cópias integradas por célula.

Outros nomes:
  • G1XCGD (vetor lentiviral pCCLChimGp91/VSVg)
Experimental: Terapia Gênica Lentiviral G1XCGD, Parte B
Transplante com células-tronco CD34+ autólogas corrigidas com vetor lentiviral X1XCGD após condicionamento mielorredutor modificado, incluindo monitoramento aumentado e tratamento de resgate
Biológico: Terapia Gênica Lentiviral G1XCGD

O produto experimental é específico do paciente e corresponde a células CD34+ autólogas transduzidas ex vivo com o vetor G1XCGD em sua suspensão final. As matérias-primas utilizadas para a produção do produto experimental consistem no vetor viral e nas células CD34+ do paciente.

O vetor G1XCGD é usado para transduzir células CD34+ autólogas ex vivo. Essas células transduzidas são então congeladas e uma alíquota testada e caracterizada quanto à qualidade. Se o produto celular passar pelos critérios de liberação, ele é descongelado à beira do leito e infundido no paciente após o paciente ter recebido condicionamento mielo-ablativo. A dose de célula/produto consistirá em pelo menos 3 x 10^6 células por kg de peso corporal transduzido ex vivo com 1 x 10^8 IG/mL de vetor lentiviral para atingir > 0,3 cópias integradas por célula.

Outros nomes:
  • G1XCGD (vetor lentiviral pCCLChimGp91/VSVg)

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
A incidência de eventos adversos avaliada por CTCAE v4
Prazo: até 2 anos
Registrar eventos adversos clínicos significativos, anormalidades laboratoriais, monitorar eventos adversos gerais para o estudo como um todo, incluindo eventos adversos graves
até 2 anos
Medindo a porcentagem de indivíduos que têm ≥ 10% de granulócitos positivos para oxidase
Prazo: No mês 12 após o transplante
Os granulócitos oxidase positivos para cada indivíduo serão avaliados por citometria de fluxo DHR
No mês 12 após o transplante

Outras medidas de resultado

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Concentração da proteína gp91 produzida em resposta ao gene corrigido
Prazo: até 2 anos
Procuraremos a presença de anticorpos gp91 no sangue
até 2 anos
Caracterização do imunofenótipo do medicamento
Prazo: até 2 anos
Diferentes subconjuntos de linfócitos usando citometria de fluxo
até 2 anos

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

University of California, Los Angeles

Colaboradores

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Boston Children's Hospital
California Institute for Regenerative Medicine (CIRM)
Genethon

Investigadores

  • Cadeira de estudo: Donald B. Kohn, MD, University of California, Los Angeles (UCLA)
  • Investigador principal: Caroline Y. Kuo, MD, University of California, Los Angeles (UCLA)

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

29 de outubro de 2015

Conclusão Primária (Estimado)

1 de dezembro de 2026

Conclusão do estudo (Estimado)

1 de dezembro de 2028

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

4 de setembro de 2014

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

4 de setembro de 2014

Primeira postagem (Estimado)

9 de setembro de 2014

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

18 de novembro de 2023

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

16 de novembro de 2023

Última verificação

1 de novembro de 2023

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • G1XCGD
  • 2P01HL073104 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

SIM

Descrição do plano IPD

Os resultados serão publicados na literatura científica assim que o estudo for concluído e a análise dos dados for concluída.

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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