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Untersuchung der Gentherapie unter Verwendung eines lentiviralen Vektors zur Behandlung von X-chromosomaler chronischer granulomatöser Erkrankung

16. November 2023 aktualisiert von: Donald B. Kohn, M.D., University of California, Los Angeles

Eine zweiteilige, nicht randomisierte, multizentrische Open-Label-Studie der Phase I/II zu G1XCGD (Lentivirale Vektortransduzierte CD34+-Zellen) bei Patienten mit X-chromosomaler chronischer granulomatöser Erkrankung

Chronische Granulomatöse Krankheit (CGD) ist eine erbliche Immunschwächekrankheit, die aus Defekten resultiert, die verhindern, dass weiße Blutkörperchen Bakterien, Pilze und andere Mikroorganismen effektiv abtöten. Eine chronische granulomatöse Entzündung kann lebenswichtige Organe beeinträchtigen und für zusätzliche Morbidität verantwortlich sein. Es wird angenommen, dass CGD etwa 1 von 200.000 Personen betrifft, obwohl die tatsächliche Inzidenz aufgrund der Unterdiagnose milderer Phänotypen höher sein könnte.

Die ersten gentherapeutischen Ansätze bei X-CGD haben gezeigt, dass eine wirksame Gentherapie eine Konditionierung des Knochenmarks (BM) mit Chemotherapie erfordert, um Platz für die Transplantation der genmodifizierten Zellen zu schaffen. Diese Studien zeigten, dass die Transplantation von genmodifizierten Stammzellen zur Produktion von weißen Blutkörperchen führte, die bestehende Infektionen beseitigen könnten. Allerdings wurden einige Studien mit von der Maus stammenden retroviralen Vektoren durch die Entwicklung von Myelodysplasie und Leukämie-ähnlichem Wachstum von Blutzellen erschwert. Diese Studie wird einen neuen lentiviralen Vektor evaluieren, der möglicherweise in der Lage ist, den Defekt zu korrigieren, aber ein viel geringeres Risiko für die Komplikation aufweist.

Bei dieser Studie handelt es sich um eine zweiteilige, prospektive, nicht kontrollierte, nicht randomisierte klinische Studie der Phase I/II zur Bewertung der Sicherheit, Durchführbarkeit und Wirksamkeit einer zellulären Gentherapie bei Patienten mit chronischer granulomatöser Erkrankung unter Verwendung einer Transplantation von autologen CD34+-Zellen aus dem Knochenmark, die ex transduziert wurden vivo durch den lentiviralen G1XCGD-Vektor, der das menschliche CGD-Gen enthält. Zu den primären Zielen gehören die Bewertung der Sicherheit und die Bewertung der Wirksamkeit durch biochemische und funktionelle Rekonstitution in Nachkommen transplantierter Zellen und Stabilität nach 12 Monaten. Zu den sekundären Zielen gehören die Bewertung der klinischen Wirksamkeit, die Längsschnittbewertung der klinischen Wirkung in Bezug auf eine verstärkte Immunität gegen Bakterien- und Pilzinfektionen, die Transduktion von CD34+-hämatopoetischen Zellen von X-CGD-Patienten durch ex vivo-Lentivirus-vermittelten Gentransfer und die Bewertung der Transplantationskinetik und -stabilität . Etwa 3-6 Patienten werden pro Standort behandelt, mit einem Ziel von insgesamt 16 Patienten, die mit dem lentiviralen G1XCGD-Vektor behandelt werden sollen.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Das zu bewertende therapeutische Produkt sind autologe hämatopoetische CD34+-Stammzellen (HSC), die durch Ex-vivo-Transduktion unter Verwendung des lentiviralen pCCLchimGP91WPRE-Vektors (G1XCGD-modifizierte autologe BM-CD34-Zellen) modifiziert wurden, die das menschliche CGD-Gen enthalten. Der lentivirale G1XCGD-Vektor ist ein selbstinaktivierender lentiviraler Vektor der 3. Generation, der die gp91phox-Expression von einer Codon-optimierten Form des CYBB-Gens bevorzugt zu myeloiden Zellen mit einem modifizierten WPRE (PRE4) lenkt.

G1XCGD ist ein integrativer, replikationsdefekter, selbstinaktivierender (SIN) HIV-abgeleiteter lentiviraler (LV) Vektor der 3. Generation mit einer mutierten Sequenz des posttranskriptionellen regulatorischen Elements (WPRE) des Woodchuck-Hepatitis-Virus. Ein von HIV-1 abgeleiteter LV-Vektor wurde im Hinblick auf die natürlichen Eigenschaften von LV ausgewählt: Sie sind genetisch stabil, integrieren sich dauerhaft in das Genom transduzierter Zellen und sorgen für eine langfristige Genexpression in vitro und in vivo. Die Transduktion hämatopoetischer Stammzellen (HSC) mit solchen LV kann nach begrenzter Voraktivierung der Zellen in Kurzzeitkulturen mit Zytokinen unter Bedingungen erreicht werden, die mit der Erhaltung der Selbsterneuerungskapazitäten dieser Zellen vereinbar sind. Diese Eigenschaften machen diese LV für Ex-vivo-Gentherapiestrategien unter Verwendung von HSC geeignet.

Das G1XCGD-Provirus umfasst einen chimären Promotor, der die Transgenexpression in myeloiden Zellen regulieren soll, und ein Transgen namens GP91 (auch als CYBB bekannt), bei dem es sich um eine Codon-optimierte cDNA-Sequenz des menschlichen CYBB-Gens handelt, das auch als GP91-PHOX- oder NOX2-Gen bekannt ist. Der Promotor ist ein synthetisches chimäres Element, das durch die Fusion von c-Fes und minimalen 5'-flankierenden Regionen von Cathepsin G erzeugt wird. Cathepsin G ist eine Serinprotease, die in den azurophilen Granula neutrophiler Granulozyten gespeichert ist. Ein Teil des chimären Promotors enthält Bindungsstellen für die myeloiden Transkriptionsfaktoren C/EBP und PU.1 aus der stromaufwärts gelegenen Region der Transkriptionsstartstelle des Cathepsin G-Gens. Der andere Teil des chimären Promotors ist eine menschliche c-Fes-Sequenz, die hinzugefügt wurde, um die Aktivität des Cathepsin G-Promotors in granulozytären Zellen zu verstärken. Der resultierende chimäre Promotor ist in der Lage, i) die Expression des GP91-Transgens in myeloiden Zellen auf spezifische Weise zu regulieren und ii) die NADPH-Oxidase-Aktivität in Granulozyten wirksam wiederherzustellen, wie von Santilli et al. (Santilli et al., 2011) und in präklinischen Studien bestätigt, die mit dem G1XCGD-Vektor durchgeführt wurden. Das GP91-Transgen kodiert für das 570 Aminosäuren lange Cytochrom b-245, ein 91 kD großes Beta-Polypeptid, das auch als die katalytische NADPH-Oxidase-Untereinheit gp91-phox oder Cytochrom b-245 schwere Kette oder gp91-phox-Protein bekannt ist.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

16

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90095
        • Abgeschlossen
        • University of California, Los Angeles (UCLA)
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
        • Rekrutierung
        • National Institutes of Health
        • Hauptermittler:
          • Elizabeth Kang, MD
        • Kontakt:
        • Unterermittler:
          • Harry Malech, MD
        • Unterermittler:
          • Suk See DeRavin, MD
        • Unterermittler:
          • Sung-Yun Pai, MD
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 90095
        • Abgeschlossen
        • Children's Hospital Boston

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

6 Monate und älter (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

(Teil A & B)

  • Männliche X-CGD-Patienten > 23 Monate alt
  • Molekulare Diagnose bestätigt durch DNA-Sequenzierung und unterstützt durch Labornachweise für das Fehlen oder die Verringerung der biochemischen Aktivität der NADPH-Oxidase um > 95 %
  • Mindestens eine vorangegangene, andauernde oder refraktäre schwere Infektion und/oder entzündliche Komplikationen, die trotz konventioneller Therapie einen Krankenhausaufenthalt erforderten
  • Kein 10/10 HLA-angepasster Spender verfügbar nach anfänglicher Suche in NMDP-Registern
  • Keine Co-Infektion mit Human Immunodeficiency Virus (HIV)-1 oder -2, Hepatitis-B-Virus oder Hepatitis-C-Virus, Adenovirus, Parvovirus B 19 oder Toxoplasmose oder aktive Infektion mit CMV
  • Schriftliche Einverständniserklärung für erwachsene Patienten und Zustimmung für pädiatrische Probanden ab sieben Jahren.
  • Unterschriebene Zustimmung/Zustimmung der Eltern/Erziehungsberechtigten und gegebenenfalls des Kindes

Ausschlusskriterien:

  • Alter < 23 Monate
  • 10/10 HLA-identische (A, B, C, DR, DQ) Familie oder nicht verwandter oder Nabelschnurblutspender, es sei denn, es besteht ein inakzeptables Risiko im Zusammenhang mit einem allogenen Verfahren
  • Kontraindikation für Leukapherese oder Knochenmarkentnahme (Anämie Hb

  • Eine angemessene Organfunktion, wie unten beschrieben, muss innerhalb von 8 Wochen nach Eintritt in diese Studie beobachtet werden.

    1. Hämatologisch

      1. Anämie (Hämoglobin < 8 g/dl).
      2. Neutropenie (absolute Granulozytenzahl
      3. Thrombozytopenie (Blutplättchenzahl < 150.000/mm3).
      4. PT oder PTT > 2x der oberen Normgrenze (Patienten mit einem korrigierbaren Mangel, der durch Medikamente kontrolliert wird, werden nicht ausgeschlossen).
      5. Zytogenetische Anomalien, von denen bekannt ist, dass sie mit hämatopoetischen Defekten im peripheren Blut oder Knochenmark einhergehen.

    2. Ansteckend

      a. Nachweis einer Co-Infektion mit HIV-1, HIV-2, Hepatitis B, Hepatitis C, Adenovirus, Parvovirus B19, Toxoplasmose. Eine CMV-Infektion ist zulässig, solange die Infektion unter Kontrolle ist.

    3. Lungen

      a. O2-Sättigung in Ruhe durch Pulsoximetrie < 90 % bei Raumluft.

    4. Herz

      1. Abnormes Elektrokardiogramm (EKG), das auf eine Herzpathologie hinweist.
      2. Unkorrigierte angeborene Herzfehlbildung mit klinischer Symptomatik.
      3. Aktive Herzerkrankung, einschließlich klinischer Anzeichen von dekompensierter Herzinsuffizienz, Zyanose, Hypotonie.
      4. Schlechte Herzfunktion, nachgewiesen durch LV-Ejektionsfraktion < 40 % im Echokardiogramm.

    5. Neurologische

      1. Signifikante neurologische Anomalie durch Untersuchung.
      2. Unkontrollierte Anfallsleiden.

    6. Nieren

      1. Niereninsuffizienz: Serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl oder ≥ 3+ Proteinurie.
      2. Abnormales Serum-Natrium, -Kalium, -Kalzium, -Magnesium, -Phosphat Grad III oder IV nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0.

    7. Leber/GI:

      1. Serumtransaminasen > 5x die obere Normgrenze (ULN).
      2. Serumbilirubin > 2x ULN.
      3. Serumglukose > 1,5x ULN.

    8. Onkologisch

      a. Nachweis einer aktiven bösartigen Erkrankung

    9. Allgemein

      1. Erwartetes Überleben < 6 Monate
      2. Bedeutende angeborene Anomalie
      3. Nicht geeignet für autologe HSCT nach den Kriterien am klinischen Standort.
      4. Kontraindikation für die Verabreichung konditionierender Medikamente. (Bekannte Empfindlichkeit gegenüber Busulfan)
      5. Verabreichung von Gamma-Interferon innerhalb von 30 Tagen vor der Infusion von transduzierten, autologen CD34+-Zellen.
      6. Teilnahme an einem anderen experimentellen Therapieprotokoll innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn und während des Studienzeitraums.
      7. Positiv (definitiv) auf das Vorhandensein mehrerer Arten (2 oder mehr) von Anti-Thrombozyten-Antikörpern getestet.
      8. Jede andere Bedingung, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit oder Compliance des Patienten beeinträchtigen oder den Patienten am erfolgreichen Abschluss der Studie hindern würde.
      9. Patient/Elternteil/Erziehungsberechtigter ist nicht in der Lage oder nicht bereit, die Anforderungen des Protokolls zu erfüllen.

Teil B Zusätzliche Ausschlusskriterien:

  • Patienten > 12 Jahre bei Einschreibung
  • Patienten im Alter von ≤ 12 Jahren mit einem Körpergewicht von > 40 kg bei der Einschreibung

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Lentivirale G1XCGD-Gentherapie, Teil A
Transplantation mit autologen CD34+-Stammzellen, korrigiert mit dem lentiviralen X1XCGD-Vektor nach myeloreduktiver Konditionierung
Biologisch: Lentivirale G1XCGD-Gentherapie

Das Prüfprodukt ist patientenspezifisch und entspricht autologen CD34+-Zellen, die ex vivo mit dem G1XCGD-Vektor in ihrer endgültigen Suspension transduziert wurden. Ausgangsmaterial für die Herstellung des Prüfpräparats sind der virale Vektor und die CD34+-Zellen des Patienten.

Der G1XCGD-Vektor wird verwendet, um autologe CD34+-Zellen ex vivo zu transduzieren. Diese transduzierten Zellen werden dann eingefroren und ein Aliquot auf Qualität getestet und charakterisiert. Wenn das Zellprodukt die Freigabekriterien erfüllt, wird es am Krankenbett aufgetaut und dem Patienten infundiert, nachdem der Patient eine myelo-ablative Konditionierung erhalten hat. Die Zell-/Produktdosis besteht aus mindestens 3 x 10^6 Zellen pro kg Körpergewicht, transduziert ex vivo mit 1 x 10^8 IG/ml lentiviralem Vektor, um > 0,3 integrierte Kopien pro Zelle zu erreichen.

Andere Namen:
  • G1XCGD (lentiviraler Vektor pCCLChimGp91/VSVg)
Experimental: Lentivirale G1XCGD-Gentherapie, Teil B
Transplantation mit autologen CD34+-Stammzellen, korrigiert mit dem lentiviralen X1XCGD-Vektor nach modifizierter myeloreduktiver Konditionierung, einschließlich verstärkter Überwachung und Notfallbehandlung
Biologisch: Lentivirale G1XCGD-Gentherapie

Das Prüfprodukt ist patientenspezifisch und entspricht autologen CD34+-Zellen, die ex vivo mit dem G1XCGD-Vektor in ihrer endgültigen Suspension transduziert wurden. Ausgangsmaterial für die Herstellung des Prüfpräparats sind der virale Vektor und die CD34+-Zellen des Patienten.

Der G1XCGD-Vektor wird verwendet, um autologe CD34+-Zellen ex vivo zu transduzieren. Diese transduzierten Zellen werden dann eingefroren und ein Aliquot auf Qualität getestet und charakterisiert. Wenn das Zellprodukt die Freigabekriterien erfüllt, wird es am Krankenbett aufgetaut und dem Patienten infundiert, nachdem der Patient eine myelo-ablative Konditionierung erhalten hat. Die Zell-/Produktdosis besteht aus mindestens 3 x 10^6 Zellen pro kg Körpergewicht, transduziert ex vivo mit 1 x 10^8 IG/ml lentiviralem Vektor, um > 0,3 integrierte Kopien pro Zelle zu erreichen.

Andere Namen:
  • G1XCGD (lentiviraler Vektor pCCLChimGp91/VSVg)

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse, bewertet durch CTCAE v4
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre
Erfassen Sie klinisch signifikante unerwünschte Ereignisse, Laboranomalien, überwachen Sie die gesamten unerwünschten Ereignisse für die Studie als Ganzes, einschließlich schwerwiegender unerwünschter Ereignisse
bis zu 2 Jahre
Messung des Prozentsatzes von Probanden mit ≥ 10 % Oxidase-positiven Granulozyten
Zeitfenster: 12 Monate nach der Transplantation
Oxidase-positive Granulozyten für jedes Subjekt werden durch DHR-Durchflusszytometrie bewertet
12 Monate nach der Transplantation

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Konzentration des gp91-Proteins, das als Reaktion auf das korrigierte Gen produziert wird
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre
Wir werden nach dem Vorhandensein von gp91-Antikörpern im Blut suchen
bis zu 2 Jahre
Charakterisierung des Arzneimittelprodukt-Immunphänotyps
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre
Verschiedene Lymphozyten-Untergruppen mittels Durchflusszytometrie
bis zu 2 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of California, Los Angeles

Mitarbeiter

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Boston Children's Hospital
California Institute for Regenerative Medicine (CIRM)
Genethon

Ermittler

  • Studienstuhl: Donald B. Kohn, MD, University of California, Los Angeles (UCLA)
  • Hauptermittler: Caroline Y. Kuo, MD, University of California, Los Angeles (UCLA)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

29. Oktober 2015

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. Dezember 2026

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Dezember 2028

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

4. September 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

4. September 2014

Zuerst gepostet (Geschätzt)

9. September 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

18. November 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

16. November 2023

Zuletzt verifiziert

1. November 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • G1XCGD
  • 2P01HL073104 (US NIH Stipendium/Vertrag)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

JA

Beschreibung des IPD-Plans

Die Ergebnisse werden in der wissenschaftlichen Literatur veröffentlicht, sobald die Studie abgeschlossen und die Datenanalyse abgeschlossen ist.

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Granulomatöse Krankheit, chronisch, X-chromosomal

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